[发明专利]2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃的合成方法和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃的合成方法，以及其应用作为aza-Baylis-Hillman反应的催化剂。

(二)背景技术

aza-Baylis-Hillman反应是一个有机胺或有机膦催化的、具有原子经济性、选择性(包括化学选择性、区域选择性、立体选择性)的碳碳键形成反应(Declerck，D.；Martinez，J.，Lamty，F.，Chem.Rev.，2009，109，1-48)。从反应本身来说，所有反应原料都进入了反应产物中，其原子利用率高达100％，符合绿色化学的发展方向，一直受到人们的广泛关注。aza-Baylis-Hillman反应产物，又称为aza-Baylis-Hillman加成物，具有多种生物活性，如抗HIV、抗癌、抗细胞增生、抗血栓、降血脂等(Ma，D.W.；Yu，S.H.；Li，B.；et al.，Chem.Med.Chem.，2007，2，187-193；Mohan，R.；Rastogi，N.；Namboothiri，I.N.N.；et al.，Bioorg.Med.Chem.，2006，14，8073-8085)。此外，aza-Baylis-Hillman加成物可参与各种有机反应如：傅克反应、Heck反应、[3+2]环加成反应、自由基反应等，从而实现大量、快速地合成具有结构多样性和复杂性的化合物，为新药研发提供丰富多彩的先导化合物，应用前景看好。

然而，aza-Baylis-Hillman反应还没有工业化应用的报道，主要是传统催化剂催化该反应的速率较慢，转化率不够高，所用催化剂用量较多，难以回收套用。以三乙烯二胺(DABCO)为例，催化剂用量一般在30％以上，反应完毕难以回收(Rosa，J.A.；Afonson，C.A.M.；Santos，A.G. Tetrahedron.，2001，57，4189)。施敏等成功开发了一系列含膦手性催化剂，如催化剂A，它能有效地催化aza-Baylis-Hillman反应，反应时间较短，收率可达90％；然而该类催化剂不太稳定，反应结束后90％以上的A被氧化为膦氧化物。此外，该类催化剂的制备工艺复杂，起始原料较昂贵(Shi，M.；Chen，L.-H.，Chem.Commun.，2003，1310-1311)。

2010年，钟为慧等首次报道了一种二苯基膦甲基取代的杯[4]芳烃(B)，可用作aza-Baylis-Hillman反应的催化剂。该催化剂具有稳定性好、催化活性高，用量少，易回收套用等特点(CN101927183A)。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有催化剂的缺点，提供一种高效催化aza-Baylis-Hillman反应的含膦杯芳烃类催化剂----2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃，并提供其制备方法。该催化剂具有制备工艺简单，催化活性高，稳定性好，可回收套用等优点。

本发明采用的技术方案是：

一种如式I所示的2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃：

较为具体的，2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃的合成方法为：

氮气保护下，将式V所示的对叔丁基杯[4]芳烃与式VI所示的2-二苯基膦苯甲酸混合于有机溶剂A中，加入脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40～80℃下反应，TLC跟踪至反应完全，反应结束后反应液中加水，过滤，滤液用有机溶剂B萃取，取有机层洗涤、干燥、浓缩后经柱层析分离，制得如式I所示的2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃，所述的式V所示的对叔丁基杯[4]芳烃、式VI所示的2-二苯基膦苯甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1∶1～5∶1～4∶0.1～0.4，优选为1∶1.0～2.5∶1.5～3.5∶0.15～0.35；

具体反应式如下式所示：

所述有机溶剂A为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙腈，优选为二氯甲烷或甲苯；

所述有机溶剂B为乙酸乙酯或二氯甲烷。

所述合成反应的反应时间通常为1～14小时。

所述有机溶剂A的质量用量通常为对叔丁基杯[4]芳烃质量的10～50倍。

进一步，所述有机层洗涤、用无水硫酸钠干燥、浓缩后经柱层析分离，是以石油醚和乙酸乙酯以体积比30∶1的混合液为洗脱剂，收集含有2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃的洗脱液，蒸除溶剂制得2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃。