[发明专利]一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途

说明书

技术领域：

本发明属于化合物的医药领域，涉及(-)-(S)-3-(3′-羟基)-丁基苯酞及其与酸生成的酯，并公开其其制备方法和用途。

背景技术：

丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复，在体内主要转化成两种代谢产物3-3-(3′-羟基)丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞：

3-3-(3′-羟基)丁基苯酞(代谢物I)

3-羟基-3-丁基苯酞(代谢物II)

广东中科药物研究有限公司与山东绿叶天然药物研究有限公司在2008年合成了代谢物I的琥珀酸酯、甘氨酸酯及磷酸酯并阐述了在和预防脑缺血疾病中的应用。专利申请200410036628.3中公开了丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞的新用途。通过动物实验证明，二者具有以下几方面的作用：

1)明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状；

2)改善大鼠因脑缺血引起的记忆障碍；

3)减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿；

4)降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中；

5)改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；

6)增加脑血区脑血流；

7)减小局部脑缺血大鼠脑梗塞面积并减轻神经功能缺失症状；

8)抗血小板聚集和抗血栓；

9)预防和治疗痴呆。

我公司研究人员发现代谢物I具有两种不同的光学异构体，并通过不对称合成的方法制备了化合物3-3-(3′-羟基)丁基苯酞(代谢物I)的S构型和R构型，如下图所示：

S构型           R构型

并通过动物试验发现R构型并不能影响脑缺血大鼠脑梗塞体积，不能改善脑缺血的症状，而S构型则具有改善脑缺血症状和减少脑缺血大鼠脑梗塞体积的作用，同时发现S构型的代谢物I(权利要求1的化合物)具有改善睡眠的作用。

由于S构型的代谢物I(权利要求1的化合物)为油状液体，不溶于水，为了做成注射液的剂型，我们进一步研究，使之与酸成酯，再成盐，做成可以溶于水的化合物，以适应制剂的需要。

发明内容：

本发明的目的是提供一种用于缺血性脑卒中的3-(3′-羟基)丁基苯酞的衍生物，及其制备方法和用途。

为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

通过不对称合成，制备下图所示式I所示的化合物：

式I(S构型)

同时制备R构型化合物，如下图所示：

R构型

通过动物试验证明，R构型的化合物没有减小大鼠脑缺血梗塞体积的作用，不能改善脑缺血的症状，也不具备改善睡眠的作用，而R构型则具有很好的改善脑缺血症状的作用，并且能够改善动物的睡眠状态。

由于式I化合物为油状不溶于水的物质，因此我们使之与酸成酯，所述的酸是指药学上可接受的无机酸或有机酸，无机酸是指硝酸、硫酸或磷酸，所述有机酸除酸根外至少还含有氨基、羟基或羧基中的一种基团、至少含有一个。成酯后的盐可以溶于水，能够制备注射液或冻干粉针的剂型。

有机酸可以是氨基酸类，具体可以是指甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、焦谷氨酸、色氨酸或缬氨酸。

其中优选与甘氨酸成的酯，如下图所示：

有机酸也可以是二元羧酸，具体可以是指樟脑酸、苹果酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、戊二酸、乙二酸或丙二酸。

其中优选与琥珀酸生成的酯，如下图所示：

有机酸还可以是指双羟萘酸、羟基萘酸、龙胆酸、水杨酸、羟基乙酸、扁桃酸、乳酸、4-乙酰胺基苯甲酸或烟酸。

式I所示的化合物与无机酸成酯，其中优选磷酸，如下图所示：

以上的酯进一步成盐，则可以制备成溶于水的化合物，可以解决水溶性的问题，用于制备注射剂型。

式I所示的化合物与甘氨酸生成的酯，优选生成盐酸盐，如下图所示：

本发明还提供了式I所示的化合物二元酸酯的盐，是指和钾、钠、镁、或有机胺成的盐，有机胺根可以是氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸或精氨酸。

其中优选钠盐，如下图所示式：