[发明专利]单羧酸和二羧酸的酰胺化物在肾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肾病以及随之发生的肾功能改变的治疗，特别是，即使不是排他性的，涉及在糖尿病患者或已经历使用铂衍生物进行抗肿瘤化疗的患者中发生的肾病的治疗。 

背景技术

慢性肾病以及源于其的肾衰，即使未达到诊断标准，也是极其常见的疾病；事实上，据估计17％的成年人群受到这种疾病的影响。 

最常见的肾病以肾小球受损为特征。 

肾病可能是先天性或获得性的；具体来说，获得性肾病可能具有各种病因： 

●免疫性的，例如古德帕斯丘综合征、狼疮肾炎和免疫球蛋白A肾病。在由免疫介导的肾病的情况下，病因在于存在引发免疫反应的强抗原性刺激物； 

●代谢异常的，特别是糖尿病性肾病，其是慢性肾病的最常见病因之一。其发病率在患有1型糖尿病的患者中为20-30％，在患有2型糖尿病的患者中为约10％。这是一种隐伏的疾病，因为其特征在于发病特别缓慢(从发生糖尿病开始算，最长20-30年)，并且事实上在很长时期内无症状；它最初通过微量白蛋白尿发生(尿液中白蛋白的量在30至300mg/l之间)，其慢慢发展成表现出明显肾病的巨量白蛋白尿(24小时内尿液中的白蛋白量超过300mg/l，最高达到3g的值)； 

●血液动力学的，由动脉高血压引起。随着时间过去，肾血流的压力机制的改变引起肾脏过滤能力的降低； 

●缺血性的，在自体肾和移植肾两者中，肾脏缺血是与急性肾 病和随之发生的肾小管坏死相关的最常见的病理事件； 

●毒性的，大多数临床上重要的药物(细胞毒性剂、化疗剂、非甾类抗炎药、皮质甾族化合物治疗等)和各种化学产品(例如放射造影介质、溶剂等)产生肾毒性，其能够非常频繁地引起肾实质水平的炎症和短期和长期的机能不全。 

甚至在兽医学中，势必会发展成的慢性肾病的肾病构成了重要的临床类别，在狗中成为仅次于源于肿瘤死亡的第二大死因，在衰老的猫中是第一大死因。从病因学观点来说，在小型动物中决定肾单位功能的渐进性和不可逆丧失的原因，在(Squires等，1998)中被精确分类为： 

-退行性：慢性间质性肾炎；肾梗塞 

-自体免疫性：抗GBM肾小球肾炎 

-代谢性：糖尿病；甲状腺机能亢进(猫)；高钙血症 

-肿瘤性：肾淋巴瘤和肾癌 

-特发性：淀粉样变性；特发性肾小球肾炎 

-感染性：细菌性肾盂肾炎；莱姆肾病(疏螺旋体病) 

-免疫介导性：免疫复合物肾小球肾炎 

-毒性：肾毒性药物(例如顺铂、氨基糖苷类、非甾体抗炎药) 

-创伤性：膀胱和尿道破裂。 

在人类和动物两者中的、不论何种病因的所有获得性肾病的任何情况中，存在着炎性过程的活化，其首要目的在于对抗有害事件，但是其可能变成肾小球硬化和肾小管间质纤维化的原因，后者能够决定慢性肾病发展到其中大多数肾单位被破坏的末期前期(末期肾病前期)。肾病学的两个主要目标之一，首先以及最主要的是理解从急性肾损伤到慢性纤维化肾病的过程的调控机制，因为一旦纤维发生已经开始，介入纤维化过程在当前可能是非常困难的；在任何情况下，考虑到慢性肾病也构成了心血管疾病的重要风险因子，因此阻止或至少减缓这些疾病的进展仍然是极为重要的。就此而言，目前存在着几项 旨在准确理解最重要的发病机制的研究，目的在于阻止决定疾病的不可逆性的现象。在这些现象中，最重要的是诱导了被认为是慢性肾病的主要原因的肾小管间质纤维化的现象；纤维化引起主要由胶原蛋白构成的细胞外类型的过度积聚，并且当正常组织被瘢痕组织代替时，它通常伴有肾功能的进行性丧失。目前研究的最多的现象之一是控制肌成纤维细胞发生的过程以及这些细胞在纤维化瘢痕组织的形成中所发挥的作用。具体来说，这些研究试图理解通常由连续经历大量病因的组织、例如肾脏组织提供的修复现象，为什么可能一度决定细胞外基质的过量增加，并因此决定肾小管间质纤维化的原因。目前，对于从肾小管上皮细胞和内皮细胞两者开始，通过受到TGF-1β(转化生长因子)强有力刺激的从上皮至间质的表型转化过程的肌成纤维细胞的发生，给予了特殊的关注。事实上，在纤维发生的活跃过程中，肾小管上皮中TGF-1β的表达恒定地增加。在肾损伤的动物模型中，肾小管上皮中TGF-1β的剂量被当做纤维发生的活化状态、因此也是由肾病诱导的功能改变状态的重要指示。 

尽管获得了与涉及肾病发展的致病机制相关的大量新信息，但用于控制这些病症的令人满意的治疗解决方案仍有待发现。