[发明专利]N-（2-茚满基）氨酸烷基酯制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸地拉普利中间体制备领域，特别地，涉及一种N-(2-茚满基)氨酸烷基酯制备方法。 

背景技术

N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯是合成新型血管紧张素转换酶抑制药，盐酸地拉普利的中间体。现有技术中采用的合成路线为： 

现用还原剂NaBH₃CN还原副产物HCN和NaCN均有剧毒，不利于环保，而且收率仅为60％。 

发明内容

本发明目的在于提供一种N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法，以解决收率低、副产物污染环境的技术问题。 

为实现上述目的，根据本发明提供了一种N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法，由甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品，甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应中所用还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；2-茚酮与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶0.79～1.59。 

进一步地，甘氨酸烷基酯∶2-茚酮∶三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为0.60～1.51∶1∶0.79～1.59。 

进一步地，甘氨酸烷基酯与2-茚酮的反应条件为先在5～10℃下反应40分钟～60分钟，之后在室温下反应1～3h。 

进一步地，2-茚酮制成溶液以滴加的方式加入。 

进一步地，当2-茚酮加入时，反应溶液温度保持在0～5℃。 

进一步地，N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品还需经提纯步骤，提纯步骤包括：水洗、萃取水相、干燥有机相、过滤、成盐、过滤、溶解滤饼后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有机相、过滤、重结晶。 

进一步地，成盐步骤为成草酸盐，草酸以丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙腈组成的组 中的一种或任意多种为溶剂；萃取步骤中所用溶剂为乙酸乙酯。 

进一步地，草酸以丙酮为溶剂。 

进一步地，提纯步骤为水洗N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品2次，用CH₂Cl₂萃取水相两次，干燥所得有机相；过滤，旋干滤液，得到油状物；14℃保温条件下将油状物溶于草酸的丙酮溶液中，反应成盐，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次；将滤饼置于乙酸乙酯中并滴加三乙胺，中和N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯草酸盐，同时向该溶液中加水以溶解三乙胺草酸盐，静置分层后，用乙酸乙酯萃取过滤所得水层2次；合并所得有机相，干燥，过滤，滤液旋干，得到油状物；将油状物完全溶于乙醇，再加水和晶种，析出晶体，冰水浴降温后，过滤干燥，得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯。 

进一步地，重结晶所用溶剂为乙醇∶水按体积比为3∶1混合而成。 

本发明具有以下有益效果： 

本发明提供的N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法以NaBH(OAc)₃替代NaBH₃CN，避免了有毒物质的产生。而且所制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯收率可达77.2％。 

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面对本发明作进一步详细的说明。 

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。 

本发明针对N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的制备进行研究，发现按此比例进行反应收率高。文中各类化合物中的烷基是指烷烃分子中少一个氢原子而成的烃基，可用R替代，如甲基、乙基、丙基等。 

本发明将三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂替代NaBH₃CN，避免了HCN和NaCN的产生对环境的污染。而且采用本发明提供的比例添加三乙酰氧基硼氢化钠还能提高反应中还原剂对反应的立体选择性从而提高N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的产率。 

甘氨酸烷基酯与2-茚酮在三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂下反应得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品。本文中此处所得粗品具体为N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的醋酸盐粗品。经提纯，得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯。其中还原剂的添加比例为2-茚酮∶三乙酰氧基硼氢化钠摩尔比为1∶0.79～1.59。按此比例反应时三乙酰氧基硼氢化钠对反应物的立体选择性较好，提高所制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的收率。 

优选的甘氨酸烷基酯∶2-茚酮∶三乙酰氧基硼氢化钠摩尔比为1.1～1.21∶1∶1.09～1.19混合。此时反应所得收率最高。