[发明专利]一种盐酸法舒地尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种原料药的制备工艺，具体涉及用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状改善的盐酸法舒地尔原料药的制备工艺，属于医药技术领域。

背景技术

蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)是多种病因所致脑底部或脑及脊髓表面血管破裂的急性出血性脑血管病。血液直接流入蛛网膜下腔，称为原发性蛛网膜下腔出血；危急临床还可见因脑实质内、脑室出血，硬膜外或硬膜下血管破裂等血液穿破脑组织流入蛛网膜下腔，称之为继发性蛛网膜下腔出血，还有外伤性导致的出血等。蛛网膜下腔出血病人在临床上表现为头疼、呕吐、意识障碍、精神症状以及脑膜刺激征等。

当血管破裂血流入脑蛛网膜下腔后，颅腔内容物增加，压力增高，并继发脑血管痉挛。后者系因出血后血凝块和围绕血管壁的纤维索之牵引(机械因素)，血管壁平滑肌细胞间形成的神经肌肉接头产生广泛缺血性损害和水肿。另外大量积血或凝血块沉积于颅底，部分凝集的红细胞还可堵塞蛛网膜绒毛间的小沟，使脑脊液的回吸收被阻，因而可发生急性交通性脑积水，使颅内压急骤升高，进一步减少了脑血流量，加重了脑水肿，甚至导致脑疝形成。蛛网膜下腔出血后，脑血管痊孪的发生率升高，蛛网膜下腔出血约占急性脑卒中的10％，占出血性脑卒中的20％。

Rho广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，1985年被确认是哺乳类动物Ras基因的同系物，被称为小GTP结合蛋白。Rho激酶(Rho associated kinase，ROCK)是参与细胞有丝分裂黏附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要激酶之一，广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽。Rho激酶为丝/苏氨酸蛋白激酶，其主要作用底物是肌球蛋白氢链脱磷酸化酶(MLCPh)的肌球蛋白结合亚基(myosin-binding subunit，MBS)。MLCPh通过MBS与磷酸化的肌球蛋白氢链(myosin light chain，MLC)结合，并使其脱磷酸，使处于收缩状态的平滑肌舒张。Rho激酶可磷酸化MBS，从而导致MLCPh失活，血管平滑肌不能终止收缩状态。Rho激酶不但能磷酸化MBS，也可直接磷酸化MLC，使平滑肌收缩。因此，Rho激酶可通过直接磷酸化MLC及使MLCPh失活双重途径增强MLC的磷酸化水平，促进SMC的收缩。ROCK的高表达和ROCK的过度激活均可导致疾病，抑制Rho激酶能够逆转各自的病理过程。

法舒地尔(Fasudil)是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂，也是最早发现的异喹啉类Rho激酶抑制剂，由日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Pharma)和名古屋大学药理学研究室联合研究开发，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。于1995年6月，在日本上市。中国于2001年批准日本旭化成公司进口盐酸法舒地尔注射液(商品名：依立卢)，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。

盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐(hexahydro-1-(5-isoquinolylsulfony)-1H-1，4-diazepime hydrochloride)，结构式如下所示：

盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力。因此，对其合成工艺进行研究优化，建立其适宜的工艺路线具有重要意义。

目前，已报道的盐酸法舒地尔的合成以异喹啉为起始原料，经与发烟硫酸发生磺化反应，得异喹啉-5-磺酸，再与过量的二氯亚砜反应生成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，经碱处理，异喹啉-5-磺酰氯与过量高哌嗪反应，成盐，得到盐酸法舒地尔。或者采用异喹啉-5-磺酸为起始原料，经氯化、N-磺酰化反应得到盐酸法舒地尔，减少生产过程中过量发烟硫酸的使用。已报道生产中存在的问题包括过量氯化亚砜的使用，设备腐蚀严重，产生大量的废酸和二氧化硫，环境污染严重，但是所得产品纯度高、性状好、产率高；采用氯磺酸、草酰氯、三聚氯氰作氯化试剂的过程中，即使使用大量过量的氯化试剂，产品收率低，成本高；过量高哌嗪的使用，增加了企业的生产成本；反应中生成的副产物，较难与产物分离，采用柱层硅胶进行纯化，在大规模生产中受到了限制；有些需多次重结晶精制，收率低等。