[发明专利]异烟肼杂质的控制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种异烟肼杂质的控制方法。

背景技术

异烟肼(化学名为：4-吡啶甲酰肼，简称INH)对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易为病人所接受，异烟肼的结构式如下：

关于异烟肼合成路线的文献并不多，无外乎两种合成路线，一种为异烟酸与水合肼直接缩合制得(李正化.药物化学[M].北京：人民卫生出版社，1993：370.)；另外一种为以4-氰基吡啶为原料，水解为异烟酰胺，再与水合肼缩合制得(Sycheva TP，Pavlova TN，Shehukina MN.Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine[J].Pharma Chem J，1972：6：696-698.)。然而，对于异烟肼杂质的控制还未见文献报道。

发明内容

本发明提供了一种异烟肼合成过程中杂质的控制方法，其中所述合成采用如下路线：

水解反应：

缩合反应：

该合成方法属于现有技术，可参考Sycheva TP等人在《通过4-氰基吡啶合成异烟肼》(Pavlova TN，Shehukina MN.Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine[J].Pharma Chem J，1972：6：696-698.)一文中的制备方法，但是该现有方法未对杂质控制进行研究。本发明根据此合成路线，同时结合2010年《中华人民共和国药典》的要求，限定制得的异烟肼中有关物质应符合以下要求：杂质INH-A、INH-B、INH-C、INH-D、INH-E、INH-F、INH-G、INH-H、INH-I、INH-J的含量均≤0.1％，其它单杂的含量≤0.1％，总杂质的含量≤0.3％；

其中，所述的杂质的结构式如下：

选取合成异烟肼的缩合反应这一步反应作为监控关键点，通过考察粗品、一次精制品和二次精制品中的杂质分布情况的变化，从而得出后处理方法的实际纯化效果。为原料、反应液以及中间体的质控指标提供了依据。

本发明定向合成了杂质INH-H、INH-J，并进行了结构确证，其它杂质通过购买市售产品得到。按照2010年《中华人民共和国药典》要求的色谱条件(具体参考2010版中国药典二部295页异烟肼含量测定项色谱条件)，测试按照现有技术(Sycheva TP，Pavlova TN，Shehukina MN.Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine[J].Pharma Chem J，1972：6：696-698.)制备的异烟肼粗品以及精制品的杂质数据，如下表所示：

异烟肼杂质分布数据