[发明专利]一种卡巴他赛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种卡巴他赛的制备方法。

背景技术

卡巴他赛(商品名：Jevtana)是由法国赛诺菲-安万特制药公司开发“促性腺激素释放激素(GnRH)”受体抑制剂类药物，主要针对晚期前列腺癌患者，是转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物。美国食品药品管理局(FDA)批准cabazitaxel(Jevtana)与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌，临床上被推荐在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。

专利US 5847170报道的卡巴他赛合成路线如附图1所示，该反应在引入C₇和C₁₀位的保护基团时步骤过于繁琐，容易引入新的杂质，并且使用了强腐蚀性溶剂氢氟酸，不利于工业化大生产，在C₁₃位引入侧链基团的时，使用大量的有机溶剂，导致生产成本的增加，并且造成了环境污染。整个反应耗时较长，反应效率较低，产品纯度不高。

因此，提供一种能够得到较高纯度卡巴他赛的制备方法，具有现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种卡巴他赛的制备方法。该方法同时甲基化化合物II的C₇位羟基和C₁₀位羟基，化合物IV连接于化合物IIIC₁₃位羟基的新方法，并在其后的脱保护反应中，采用温和的方式脱去保护基，减少了反应步骤，缩短了反应周期，获得高纯度的卡巴他赛。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种卡巴他赛的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应，得到式III所示化合物；

步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，所述式III所示化合物与过量的式IV所示化合物、过量的无机碱或有机碱混合，在过量的NaH的催化下进行缩合反应，得到式V所示化合物；

步骤3：所述式V所示化合物在酸性条件下进行水解，得到式I所示化合物卡巴他赛。

式I

式II                        式III

式IV

式V

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1中所述式II所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述甲基化试剂的摩尔比为1∶(2～5)∶(2.5～10)。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤2中所述式III所示化合物、所述式IV所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述NaH的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(1～10)。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述反应温度为-50～20℃，所述反应时间为1～20h。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述溶剂包括四氢呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述无机碱或有机碱包括NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、NaH、n-BuLi、KH中的一种或两种以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为加入甲醇和冰醋酸的混合溶液；以g/mL计，所述式V所示化合物与所述甲醇和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为1∶(1～10)；所述甲醇与所述冰醋酸的体积比为(1～10)∶(1～10)。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为pH值为1～3。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述水解反应温度为30～70℃。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中还包括纯化步骤；所述纯化具体为调节pH至5～7，蒸干后用有机溶剂和饱和氯化钠萃取，蒸馏。