[发明专利]一种肽醛的制备方法

权利要求书

1.一种肽醛的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：

(1)制备保护的氨基醛步骤：

保护氨基酸与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在二甲基甲酰胺中溶解，完全溶解后得溶解液A，向溶解液A中加入缩合试剂和二异丙基乙胺进行反应，反应结束后得反应物A，反应物A加入乙酸乙酯萃取得萃取物A，萃取物A用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到白色固体A；用四氢呋喃溶解白色固体A得溶解液B，在-20℃-0℃下向溶解液B中加入氢化铝锂进行反应，反应结束后得反应物B，向反应物B中加入盐酸水溶液猝灭氢化铝锂，并用乙酸乙酯萃取后再用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到保护的氨基醛；其中：保护氨基酸、缩合试剂、二异丙基乙胺、氢化铝锂之间的物质的量比为1∶1∶2∶2；

(2)制备氨基醛连接臂步骤：

向装有步骤(1)制备的保护的氨基醛的反应器中加入连接臂，反应结束后得反应物C，反应物C加入乙酸乙酯进行萃取得萃取物B，萃取物B用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到氨基醛连接臂；其中连接臂的加入量为保护的氨基醛的0.8倍；

(3)制备肽醛-树脂复合物步骤：

向装有树脂的砂芯反应器中加入二氯甲烷，静置，过滤后，向砂芯反应器中加入步骤(2)制备的氨基醛连接臂及二异丙基乙胺进行反应；反应结束后得反应物D，反应物D加入二甲基甲酰胺洗涤树脂，并过滤掉溶液，得到过滤物A，向存有过滤物A的砂芯反应器中加入体积比1∶4的哌啶和二甲基甲酰胺混合溶液进行脱保护反应，反应结束后加入二甲基甲酰胺洗涤树脂，并过滤掉溶液，然后向砂芯反应器中加入C端第二个氨基酸和缩合试剂进行缩合反应，缩合反应结束后加入二甲基甲酰胺洗涤树脂，过滤掉溶液，得到过滤物B，按照多肽从C端到N端的顺序，更换氨基酸，重复脱保护和缩合反应，得到保护的肽醛-树脂复合物；其中树脂、氨基醛连接臂、缩合试剂、二异丙基乙胺之间的质量比为1∶2-5∶2-5∶4-10；

(4)切割纯化得到肽醛精品步骤：

向装有步骤(3)制备的肽醛-树脂复合物的反应器中加入切割试剂进行切割反应，切割反应结束后，过滤，收集滤液A，滤液A旋蒸后得到肽醛粗品；采用C₁₈类型的反相色谱柱分离纯化肽醛粗品，得到肽醛精品。

2.如权利要求1所述的肽醛的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的保护氨基酸为N-(9-芴甲氧羰酰基)-氨基酸。

3.如权利要求2所述的肽醛的制备方法，其特征在于，所述N-(9-芴甲氧羰酰基)-氨基酸选自N-(9-芴甲氧羰酰基)-丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰酰基)-苯丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰酰基)-甘氨酸、N-(9-芴甲氧羰酰基)-异亮氨酸、N-(9-芴甲氧羰酰基)-缬氨酸中的一种。

4.如权利要求2所述的肽醛的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(3)中的缩合试剂选自O-苯并三氮唑-N，N，N，N，-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、卡特缩合剂、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种。

5.如权利要求1所述的肽醛的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的连接臂为二乙醇胺。

6.如权利要求1所述的肽醛的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，氨基醛连接臂、缩合试剂、二异丙基乙胺之间的质量比为1∶1∶2。

7.如权利要求1所述的肽醛的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述树脂选自三苯甲基氯树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、4-甲基三苯甲基氯树脂和4-甲氧基三苯甲基氯树脂中的一种。

8.如权利要求1所述的肽醛的制备方法，其特征在于，在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(4)中，所述切割试剂为乙酸、二氯甲烷混合溶液；其中乙酸占混合溶液的体积比为10％-80％。