[发明专利]左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚，同时还涉及左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的制备方法以及在制药领域的应用。

背景技术

氟喹诺酮(FQ)为上世纪80年代以氟哌酸(诺氟沙星)为代表发展而来的临床抗菌药。基于其作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与哺乳动物TOPO具有相似的功能，据此把抗菌FQ转化为抗肿瘤FQ是目前研究的一个新方向。虽然已设计合成了结构包括二环喹诺酮、三环喹诺酮、四环喹诺酮、手性喹诺酮、类黄酮类等抗肿瘤FQ化合物，但目前这些化合物在不同程度上存在毒性与活性相平行、体内溶解度差导致生物利用度低、在体内易被代谢失活等亟待解决的共性问题(王晓天等，中国药学杂志，2004，39，890)。因此，寻找新的结构修饰途径，发现新的先导化合物是目前亟待解决的问题。目前新研究发现，氟喹诺酮C-3羧基虽对抗菌活性是必须的，但对抗肿瘤活性并非必要，已有研究发现用苯并五元稠杂环(尤启冬等，中国专利，公开号为CN1473827A)或其他一些稠杂环(胡国强等，中国专利，专利号为200910065991.0)取代氟喹诺酮C-3羧基得到的化合物具有强的抗肿瘤活性。另外，唑类化合物虽有大量的合成报道，但作为左氧氟沙星C-3羧基的电子等排体的研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚。

本发明的目的还在于提供一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚，化学结构式如通式I所示：

通式I，

其中，X选自O、S、-NH中的任一种；

Ar选自苯基、含取代基的苯基、杂环芳香烃基中的任一种。

优选的，Ar选自苯基、烷氧基苯基、烷基苯基、卤代苯基、硝基苯基中的任一种。

进一步优选的，Ar选自苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基中的任一种。

左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的制备方法，包括以下步骤：

(1)将左氧氟沙星溶于过量的质量百分比浓度为80％的水合肼中，然后回流反应12～24小时，制得左氧氟沙星酰肼，左氧氟沙星酰肼的化学结构式如式B所示；

(2)以左氧氟沙星酰肼为原料制得通式II所示化合物；

(3)通式II所示化合物与通式III所示化合物在酸性或碱性条件下进行缩合，制得左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚，左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的化学结构式如通式I所示，其中通式II所示化合物与通式III所示化合物的摩尔比为：通式II所示化合物∶通式III所示化合物＝1∶(1.2～1.3)；

式B

通式II                通式III

通式I。

进一步地，步骤(2)中，当通式II所示化合物中的X为O时，通式II所示化合物的结构式即为式C：

式C，

式C所示化合物的制备方法为：先将左氧氟沙星酰肼溶于氢氧化钾的乙醇溶液中，然后再向氢氧化钾的乙醇溶液中滴加二硫化碳，之后常温反应3小时，然后加热回流使反应体系中的固体完全溶解，之后减压回收溶剂至干，向剩余物中加水，用活性炭回流脱色，过滤，滤液用盐酸调至中性，有固体析出，析出的固体用水洗涤，再经干燥得式C所示化合物，其中左氧氟沙星酰肼、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为：左氧氟沙星酰肼∶氢氧化钾∶二硫化碳＝1∶1.5∶1.5。

步骤(2)中，当通式II所示化合物中的X为-NH时，通式II所示化合物的结构式即为式D：

式D，

式D所示化合物的制备方法为：将左氧氟沙星酰肼溶于质量百分比浓度为6％的稀盐酸中，之后向所述稀盐酸中加入硫氰化钾，然后回流反应12小时，过滤，所得滤饼再溶于质量百分比浓度为8％的氢氧化钠水溶液中，然后回流反应6小时，之后用活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸调至中性，析出固体，析出的固体用水洗涤，再经干燥，得式D所示化合物，其中左氧氟沙星酰肼与硫氰化钾的摩尔比为：左氧氟沙星酰肼∶硫氰化钾＝1∶1.5。

步骤(2)中，当通式II所示化合物中的X为S时，通式II所示化合物的结构式为式E：

式E，