[发明专利]一种用具有异喹啉结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法。 

背景技术

黄连混合生物总碱是从黄连中提取分离得到的一类具有相同结构特征的生物碱。黄连混合生物总碱以小檗碱含量最高，尚含巴马汀、药根碱、黄连碱、表小檗碱等。巴马汀具有广谱抗菌作用，尤其是对于抗白色念珠菌，临床上可用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及结膜炎等^[1]。巴马汀也可增强人体的去甲肾上腺素平滑肌舒张的作用。目前巴马汀资源匮乏、供应短缺，市售的巴马汀单体标准品很少，而其在黄连中含量非常少，提取分离出来后价格非常昂贵。 

国内外对天然药物的结构修饰研究做了大量工作，通过文献检索，近十年来，已经有上千篇国内外文献报道了黄连混合生物总碱的临床药效、药理机制、吸收代谢、构效关系等研究结果。杨小良^[2]等人从防己科植物黄藤(Caulis Fibraurear)的干燥藤茎中提取精制得到巴马汀，目前资源匮乏、供应短缺。朱任宏^[3]等人以2-甲氧基苯酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、加氢胺化、缩合及环合等反应全合成制得巴马汀，操作繁琐，总收率仅10％。Charles M，Alain W，Cedric C.Benjamin L.等人以小檗碱经五氯化磷/二氯甲烷体系^[4]或盐酸/乙酸体系^[5]脱去亚基，制得5，6-二氢-2，3-二羟基-9，10-二甲氧基二苯并喹嗪内鎓盐，再经硫酸二甲酯进行二甲基化反应得到巴马汀，总收率约80％。但实际操作中发现按文献操作制备反应选择性较差，亚甲基并不能完全脱除，而且纯度仅约73％，影响后续反应得到的产物纯度。 

(参考文献，[1]陈太杰，夏文品，周金雁.巴马亭的合成[J].中国医药工业杂志，2010，41(7)：494-495；[2]杨小良，谢丽莎，龚志强.黄藤素的研究综述[J].中国医药指南，2009，7(17)：42-44；[3]朱任宏，陈锐群，方圣鼎.中药黄藤化学成份的研究[J].化学学报，1962，28(2)：89-95；[4]周桂华，王文广.一类异喹啉衍生物、制备方法及用途：中国，1827618[P].2006-09-06；[5]金伟平.巴马汀的制备方法：中国，100999522[P].2007-07-18)。 

发明内容

为了解决已有技术存在的问题，本发明提供一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法。通过化学修饰手段直接将具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱中的小檗碱、黄连碱和药根碱转化为巴马汀，不用经过复杂的提取与纯化，大大提高了巴马汀的产量。 

所述的黄连混合生物总碱包括具有共同异喹啉环结构的黄连碱、巴马汀，小檗碱和药根碱。所述的黄连混合生物总碱具有相同的异喹啉结构，在2-，3-，9-，10-位上分别被甲氧基，亚甲二氧基，羟基取代，分别称作黄连碱、药根碱、小檗碱和巴马汀。 

黄连混合生物总碱的结构通式(I)如下： 

黄连碱的结构式a如下： 

结构式a是结构式(I)中的R₁+R₂＝-CH₂-，R₃+R₄为-CH₂-； 

药根碱的结构式b如下： 

结构式b是结构式(I)中的R₁为-H，R₂为-CH₃，R₃为-CH₃，R₄为-CH₃； 

小檗碱结构式c如下： 

结构式c是结构式(I)中的R₁+R₂＝-CH₂-，R₃为-CH₃，R₄为-CH₃； 

巴马汀结构式d如下： 

结构式为式d是结构式(I)中的R₁、R₂、R₃、R₄均为-CH₃； 

1)四羟基黄连总碱的制备 

四羟基黄连总碱的通式(II)结构如下：