[发明专利]一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法

说明书

技术领域

本发明属分析化学领域，特别是涉及一种非水酸碱指示剂-双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的制备方法。

背景技术：

双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇是一种酸碱指示剂其显色范围为：橙色(pH 8.5)-青绿色(pH 9.8)，广泛用于有机分析化学，在非水条件下应用于通用的检测显得尤为重要(Posgay-Kovacs，E；Pharmazie(1974)，29(4)，277-80)，又如Yoshida，Shigeru；Oda，Kayoko和Hirose，Shingo报道互补三色比色法用双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇做非水滴定显色剂(Yakugaku Zasshi(1982)，102(5)，440-6)；日本专利(JP 57048905A 19820320)和德国专利(DE 2953574A119810319)有报道用双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇为显色剂用于化妆品；特别重要的是应用于生化研究，如Vermeulen，Nicolaas Marthinus Johannes等人用双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇等非水显色剂为底物研究过氧化酶关联的免疫试验(W09006372A1)。

双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇

但是没有文献报道双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的合成方法。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的制备工艺方法，本发明的制备工艺具有原料易得，反应步骤短，操作简单，成本低等优点；该方法得到的目标化合物纯品纯度在97％以上，总收率在60％以上。

本发明的反应方程式如下：

本发明的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的方法，包括：

(1)1-萘酚溶解在乙腈或四氯化碳溶液中，在卤化试剂NCS或NBS或NIS的作用下进行萘酚4位上的卤化，反应完成后在体系中加入水，经过滤得到4-卤-1-萘酚的化合物2。粗品经石油醚或正己烷或正戊烷打浆，洗涤后可得针状纯品。

(2)4-卤-1-萘酚在碱性环境下为1位上的羟基加上保护基。所用保护试剂为TMSCl或TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑；所用甲基保护试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；所用催化剂为碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DIPEA，吡啶等)；THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，反应溶剂为二氯甲烷。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化，洗脱剂为石油醚或正己烷或正戊烷，得到4-卤代1-保护基-萘酚的化合物3。

(3)4位卤代1位保护的萘酚3在条件1)或2)条件下活化分别得到相应的格氏试剂或锂试剂。

1)以无水四氢呋喃或无水乙醚或2-甲基四氢呋喃为反应溶剂，加入镁屑、单质碘引发反应或热引发或使用如异丙基溴化镁，异丙基氯化镁，乙基溴化镁等其他格氏试剂引发反应，生成格氏试剂4，格氏试剂直接用于下一步反应。

2)以无水四氢呋喃或无水乙醚为反应溶剂，在-78℃-60℃的低温条件下加入正丁基锂的正己烷溶液，生成有机锂试剂4，此试剂直接用于下一步反应。

(4)将苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯的溶液直接滴加至(3)中获得的格氏试剂或有机锂试剂的溶液中。滴加完毕后，维持低温1小时，随后逐渐升温至室温，继续搅拌并过夜。反应完成后加入稀盐酸或氯化铵的水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到反应中间体5的粗品，无需纯化直接用于下一步反应。

(5)将第四步得到的粗产品，经脱保护基得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的粗品。粗品经石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂打浆，过滤，干燥后得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇6。

所述步骤(1)中的1-萘酚与卤化试剂如NCS或NBS或NIS的物质的量之比为1∶1.1∶1.15，溶剂为乙腈，反应温度范围为室温～40℃，加料方式为卤化试剂分批加入，反应时间为3-6小时，纯化方法为石油醚或正己烷或正戊烷打浆洗涤，干燥方式选用真空干燥。

所述步骤(2)中的4-卤-1-萘酚保护基为TMS，TES或TBS等硅烷保护基，或为甲基或为THP。