[发明专利]一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法

权利要求书

1.一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，包括：

(1)1-萘酚溶解在乙腈或四氯化碳溶液中，在卤化试剂NCS或NBS或NIS的作用下进行萘酚4位上的卤化，反应完成后体系中加入水，经过滤得到4-卤-1-萘酚的固体2。初品经石油醚或正己烷或正戊烷打浆，洗涤后得到针状纯品。

(2)4-卤-1-萘酚在碱的作用下保护1位上的羟基。硅保护试剂为TMSCl，TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑；甲基保护试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，所用催化剂为碱如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DIPEA，吡啶等；THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，溶剂为二氯甲烷。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯来萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到初品。初品经柱层析，洗涤剂为石油醚或正己烷或正戊烷，得到4位卤代1位保护的萘酚3。

(3)4位卤代1位保护的萘酚3在条件1)或2)条件下活化分别得到相应的格式试剂或锂试剂

1)在无水四氢呋喃或无水乙醚或2-甲基四氢呋喃为溶剂条件下，和镁屑在加单质碘引发或热引发或诸如异丙基溴化镁，异丙基氯化镁，乙基溴化镁等其他格式试剂引发，生成格式试剂4。直接用于下步反应。

2)在无水四氢呋喃或无水乙醚中，降温至-78℃～-60℃条件下加入正丁基锂的正己烷溶液，生成有机锂试剂4。直接用于下步反应。

(4)将苯甲酸甲酯(乙酯)的溶液直接滴加入第三步获得格式试剂或锂试剂的溶液，滴加完毕后，保温1小时，随后逐渐升温至室温，继续搅拌过夜反应完成后加入稀盐酸或氯化铵水溶液淬灭反应，随后用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体5的初品，无需纯化直接用于下一步反应。

(5)将第四步得到的初产品，经脱保护基得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的初品。初品经石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂打浆，过滤，干燥得到双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇6。

2.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(1)中的1-萘酚与卤化试剂如NCS或NBS或NIS的物质的量之比为1∶1～1∶1.15，溶剂为乙腈，反应温度为室温～40℃，加料方式为卤化试剂分批加入，反应时间为3-6小时，纯化方法为石油醚或正己烷或正戊烷打浆洗涤，干燥方式为真空干燥。

3.根据权利要求1所述的一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法，其特征在于：所述步骤(2)中的4-卤-1-萘酚保护基为TMS，TES或TBS等硅烷保护基，或为甲基或为THP。

1)硅基保护试剂为TMSCl，TESCl或TBSCl，所用碱为咪唑，4-卤-1-萘酚与硅基保护试剂以及咪唑的物质的量之比为1∶1～3.5∶1.5～10.0，所用溶剂为4A分子筛处理过的干燥DMF，反应温度为室温至50℃，并在反应过程中采用惰性气体保护如氩气、氮气等；

2)甲基保护试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，所用催化剂为碱如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DIPEA，吡啶，氢化钠，氢化钾，氨基钠等，4-卤-1-萘酚与甲基保护试剂以及碱的物质的量之比为1∶1～3.0∶2.0～10.0，反应温度为室温～40℃，并在反应过程中采用惰性气体保护如氩气、氮气等；

3)THP保护试剂为3，4-二氢-2H-吡喃，所用催化剂为硫酸或对甲基苯磺酸吡啶盐，用量为催化剂量；4-卤-1-萘酚与3，4-二氢-2H-吡喃的物质的量之比为1∶1～4.0，溶剂为二氯甲烷。4位卤代1位保护的萘酚3初品纯化方法为经柱层析，洗涤剂为石油醚或正己烷或正戊烷。