[发明专利]一种制备他达拉非晶型A的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备他达拉非晶型A的方法。

背景技术

他达拉非(商品名Cialis，CAS：171596-29-5)，化学名：(6R-12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-(亚甲二氧基)-苯基)-吡嗪并[1，2：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，结构式如下所示：

他达拉非是Eli Lilly研制的一种用于治疗男性性功能障碍的药物。它是环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制PDE，他达拉非可促进局部一氧化氮(NO)的释放，从而刺激环磷酸鸟苷(cGMP)的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。

CN101115484在背景技术中提到根据化合物专利US5859006所述的过程的再现形成了结晶的无水他达拉非I型(用甲醇)，同时还指出重复WO04/011463006所述的过程得到结晶无水他达拉非V型(用乙酸)，V型为他达拉非乙酸溶剂化物。

WO2006049986A1公开了他达拉非晶型A、晶型B和无定形的制备方法。制备晶型A的溶剂包括酮、C₃-C₇酯、DMF、DMSO、乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、dioxane(二氧六环)，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。另外，通过干燥(80-90℃)他达拉非的乙酸溶剂化物，同样可以得到晶型A。

CN101115484所述无水他达拉非I型与WO2006049986A1所述的晶型A具有相同的PXRD以及DSC图谱，因此两者实指同一种晶型，本文说明书中统一以晶型A命名。

从环保和经济成本来看，酮、酯、醇类溶剂是制备晶型A的理想溶剂，但是上述溶剂的体积与他达拉非的质量比较大，约为55-200ml/g；而通过干燥他达拉非的乙酸溶剂化物(乙酸体积与他达拉非的质量比为13ml/g)，可以得到晶型A，但是处理过程较繁琐，且很难充分降低乙酸的溶剂残留。

因此，研究选用高效、绿色、环保的路线制备他达拉非晶型A，具有很大的实际应用价值。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一条高效、绿色、环保的制备他达拉非晶型A的工艺路线。

本发明采用的工艺方法制备他达拉非晶型A的粉末X射线衍射图为在7.1度，10.5度，12.4度，14.4度，18.3度，21.5度，24.1度，24.8度±0.2度2θ具有特征反射峰；并且，在DSC差示热分析图上300±3℃具有单热吸收线。

具体方案如下：

一种制备他达拉非A晶型的方法，其特征在于将其在C₁-C₄醇与乙酸的二元混合溶剂或C₁-C₄醇、乙酸与水的三元混合溶剂中结晶。

其中所述的C₁-C₄醇优选为甲醇或乙醇。

其中所述的甲醇与乙酸的二元混合溶剂中，甲醇与乙酸的混合溶剂的体积与他达拉非的质量比为17.5～45ml/g，其中甲醇和乙酸的体积比为0.4∶1～0.8∶1；优选的组合为17.5ml/g，甲醇和乙酸的体积比为0.4∶1。

其中所述的乙醇与乙酸的二元混合溶剂中，乙醇与乙酸的混合溶剂的体积与他达拉非的质量比为20～40ml/g，进一步优选为20ml/g，其中乙醇和乙酸的体积比优选为1∶1。

在上述二元混合溶剂的体系上，优选加入适量的水形成三元混合溶剂体系。如本发明的实施例所示的一种优选的方案，三元混合溶剂中加入的水的体积为C₁-C₄醇和乙酸的体积之和。

使用C₁-C₄醇与酸的二元混合溶剂制备他达拉非A晶型的制备方法，具体步骤为：

a)将他达拉非加入到C₁-C₄醇与乙酸的二元混合溶剂中，加热得到他达拉非的澄清溶液；

b)将此溶液自然冷却至室温析晶；

c)将此溶液进一步冷却到-5-0℃，继续搅拌析晶；

d)过滤，抽干溶剂，得到他达拉非晶型A湿品；

e)干燥将得到他达拉非晶型A干品。

使用C₁-C₄醇、酸和水的三元混合溶剂制备他达拉非晶型A的制备方法，具体步骤为：