[发明专利]季铵碱参与合成的高交联度透明质酸及其工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸及其工艺方法，透明质酸(HA) 的交联反应采用的交联剂为1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)，以季铵碱作为碱催化剂与相转移 催化剂的结合体，采用先碱后酸再减压浓缩的方法，合成羟基与羧基双交联且交联度高， 稳定性强，并且高生物相容性的透明质酸凝胶或者透明质酸膜。本发明具有反应条件简单， 交联剂利用率高，凝胶的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。

背景技术

透明质酸(Hyaluronic acid、HA)又名玻尿酸，透明质酸是一种酸性粘多糖，1934 年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。透明质酸以其 独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管 壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明 质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然 保湿因子(Natural moisturizing factor，NMF)，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保 持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸(HA)广泛分布于人体各部位。其 中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代 谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老， 在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养 吸收的更理想效果。而透明质酸凝胶用于皮下注射，可瞬间深层保湿、增加皮肤弹性与张 力，有助恢复肌肤正常油水平衡，改善干燥及松弛皮肤。

开发能应用与临床的皮肤填充剂，就必须对透明质酸进行一系列的化学修饰和处理 过程。如果采用非交联的透明质酸作为皮肤填充剂，那么，在皮肤中天然存在的透明质酸 酶与自由基就会一个一个的切断聚合起来的透明质酸分子，快速降解非交联的透明质酸。 结果使得透明质酸在组织内的半衰期只有一天到两天，然后经过水的稀释，在肝脏内逐步 降解为水和二氧化碳。这样，产品在注射的部位就会很快的失去效用(在一周内)，结果 使得非交联的透明质酸在皮肤中的滞留时间受到了很大的限制。因此，非交联的透明质酸 起不到一个作为皮肤填充剂应该起到的疗效。

中国专利CN200710171444.1，CN00804641.7，CN00804642.5中公开了用1，2，7，8-二 环氧辛烷(DEO)来作为交联剂将透明质酸交联，但是由于1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)的 碳链较长，分子极性较小，使得1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)在水中的溶解度非常小，一般 不超过1％(质量分数)，这也导致了其在水相中与透明质酸的交联活性比能与水混溶的1， 4-丁二醇双缩水甘油醚(BDDE)要差。所以这三个专利都是利用了其在水中微弱的溶解 度来制备的较低交联度(＜10％)的交联透明质酸凝胶；若将交联剂的用量增加两倍以上， 由于存在大量未能溶解进入水相的交联剂，存在于油相中的交联剂就不能与水相中的透明 质酸充分反应而造成交联剂的利用率很低(＜20％)，无法得到预期高交联度的透明质酸。

采用1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)作为透明质酸的交联剂，将透明质酸的羟基和羧基 都交联起来，提高了透明质酸分子的稳定性，有效地防止了透明质酸酶和自由基对透明质 酸的降解作用，明显地提高了透明质酸在皮肤内的停留时间，具有良好的作为皮肤填充剂 应有的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸及其工艺方法。采用 的交联剂为1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)，以季铵碱作为碱催化剂与相转移催化剂的结合体， 增加了1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)在水中的溶解度(＞20％，质量分数)，同时让其能够均 匀地溶解在透明质酸的溶液中，进一步增大1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)的利用率(＞90％)， 使高交联度(＞20％)的交联透明质酸得以合成。先碱后酸再减压浓缩的方法，合成羟基与 羧基双交联且交联度高，稳定性强，并且高生物相容性的透明质酸凝胶或者透明质酸膜。 本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高，凝胶的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生 物相容性等优点。

本发明提供一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸是以透明质酸、交联剂1，2，7，8- 二环氧辛烷(DEO)和季铵碱为原料合成，具体工艺方法包括如下步骤：