[发明专利]用于诊、查染色体微缺失综合征的分子组合探针

说明书

技术领域

本发明属生物技术领域，涉及染色体微缺失综合征的分子探针，具体涉及用于诊、查染色体微缺失综合征的分子组合探针。该探针可用于诊断、筛查常见的6种染色体微缺失综合征。

背景技术

据医学研究报道，染色体微缺失综合征尤其是常见的6种染色体微缺失综合征分别为：Williams综合征(Williams Syndrome，WS)、22q11微缺失综合征(22q11 deletion syndrome，22q11DS)、Prader-Willi综合征(PWS)、Angelman综合征(AS)、15q13.3微缺失综合征和Rett综合症(Rett syndrome，RTS)；目前，上述微缺失综合征的临床诊断主要依靠临床表现及相关的实验室和影像学检查，其中，遗传学诊断以FISH检查为金标准，可有效地检出大部分缺失；但是，所述微缺失综合征的诊断主要为出生后检查，产前诊断检出率很少。

所述的Williams综合征(Williams Syndrome，WS)通常的临床表现为：心血管疾病(弹性蛋白动脉病，周围肺动脉狭窄，主动脉瓣上狭窄，高血压)，特殊面容，结缔组织异常，智力低下，发育迟缓，代谢分泌异常(高血钙，高钙尿，甲状腺功能减退，早熟)等症状；有研究显示，99％以上WS患者有Williams综合征典型区域(Williams-Beuren syndrome critical region，WBSCR)包括ELN基因的连续缺失，临床上通过FISH或目的区域突变分析检测；所述的WBSCR的缺失和重复都可影响该区域基因组结构，缺失可导致非等位同源重组，研究还显示，WB有95％缺失1.55Mb，5％缺失1.84Mb。

GTF2I，GTF2IRD1和GTF2IRD2这3个基因位于WBSCR和邻近低拷贝区(low copy region，LCR)调节区域；上述TFII-I基因家族的成员可结合启动子的不同区域和上游调节位点，在WB中起到重要作用；其中，ELN的缺失与结缔组织异常包括心血管疾病相关；LIMK1在脑中表达，缺失会影响视觉建设性认识；STX1A由神经递质释放和胰岛素分泌，异常与WS中糖尿病相关；但是，FKBP6、TBL2在WS发生中所起到的作用目前还未知。

所述的22q11微缺失综合征(22q11deletion syndrome，22q11DS)是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起的一类临床症候群，包括DiGeorge综合征、腭心面综合征、椎干异常面容综合征，Cayler心面综合征和Opitz综合征等数个具有相同遗传学基础的临床综合征，是人类最常见的微缺失综合征，其发生率为1∶4000(活产婴儿)，男女发病率无明显差异，大部分病人(90-95％)可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。目前，有研究已在缺失区发现30多个基因，其中研究较多的基因有TBX1、CRKOL、Ufd1L、HIRA、CRKL、COMT、PRODH、ZDHHC8等；TBX1与心脏圆锥动脉干畸形、颅面畸形、胸腺、甲状旁腺发育不良等表型密切相关。目前，临床诊断主要依靠临床表现及相关的实验室和影像学检查，其中，遗传学诊断以FISH检查为金标准，可有效地检出大部分缺失。

所述的Prader-Willi综合征(PWS)，又称张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，该综合征为父源性染色体片段15q11.2-q13缺失(70％)、母源性15号染色体单亲二体(uniparental disomy，UPD，＞25％)和基因印迹缺陷(imprinting defect，ID，约＜5％)，上述三种突变都伴随DNA异常甲基化。有研究发现有多个基因与PWS相关，如SNRPN是导致PWS的关键基因，该基因父系遗传，最初在大脑和心脏中表达；所述的SNURF是双功能蛋白控制DNA结合活性；NDN编码DNA结合蛋白，抑蛋白(necdin homolog(mouse)，NDN)缺失影响轴突分支生长，Ndn敲除小鼠的表型与PWS患者的缺陷非常相似。