[发明专利]一种抗菌药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型口服抗菌药物替比培南酯的新的制备方法。

背景技术

本发明涉及一种新型口服抗菌药物替比培南酯(V)的合成，结构式如下：

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)为口服培南类新型广谱抗生素(V)，由日本惠氏立达公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射用的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(erythromycin resistant Streptococcus pneumoniae，MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)表现出极强的抗菌效果(Miyazaki，S.等，Antimicrob.Agents Chemother.2001，45(1)，203-207.)。

目前文献报道的替比培南酯的合成方法有以下三种：

(1)在日本惠氏立达公司申请的专利EP0632039和US5534510中，Abe，T.等人公开了一条替比培南酯的合成路线，该条路线每步反应的都用到了硅胶色谱柱或大孔树脂纯化，产率较低，在规模化生产时很难实现。

(2)日本明治制药株式会社Yasuda，S.等人2004年在专利W02004/035539中公开了一条替比培南酯新的合成路线，该条路线起始原料价格相对低廉，但是在合成过程中用到了2种特殊的金属有机试剂，提高了生产成本，同时这条路线有几步反应需要硅胶色谱柱纯化中间体，也增加了规模化生产的难度。

(3)日本Kaneka化学公司2009年在专利US7524952中公开了另外一种替比培南酯的合成工艺，该条路线类似于日本明治制药株式会社的合成路线，同时该路线用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了总收率，另外在合成过程中多次用到硅胶色谱柱纯化中间体，导致这条路线生产成本较高，收率较低，不适合工业大生产的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种替比培南酯(V)的制备方法，克服上述现有技术存在的局限性和缺陷，能满足工业化大生产。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：本发明以(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄酯((6-MAP(I))为原料，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖叮啶盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)，(III)经Pd/C催化氢化脱去保护基得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)，(IV)在碱存在下经相转移催化剂催化与特戊酸氯甲酯和NaI或KI反应得到替比培南酯(V)。反应式如下：

工艺过程如下：

第一步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备

在-30～30℃反应温度下，6-MAP溶在极性有机溶剂中，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖叮啶盐酸盐反应，得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯。