[发明专利]一种抗菌药物的制备方法

权利要求书

1.一种抗菌药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步，在-30～30℃反应温度下，(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄酯(6-MAP)溶在极性有机溶剂中，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐反应，得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯；

第二步，在0～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯溶于反应溶剂体系中，在NaHCO₃存在下，经Pd/C催化氢化反应脱去保护基，经结晶得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸；

第三步，在-30～80℃反应温度下，将第二步反应所得产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸溶于反应溶剂体系中，在碱和碘化钠或碘化钾存在下，经相转移催化剂催化，与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯粗品，所得粗品经结晶得到替比培南酯纯品。

2.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第一步(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备中，所用碱选自三乙胺(Et₃N)、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合；所用的极性有机溶剂选自DMF、乙酸乙酯或乙腈的一种或一种以上的组合。

3.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第二步(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制备，所用的催化剂为含Pd 1％～10％的Pd/C催化剂；反应溶剂体系选自n-BuOH/H₂O、THF/H₂O、EtOH/H₂O或MeOH/H₂O的一种或多种的组合；结晶溶剂为体积比为1∶30～1∶10的水和丙酮的混合溶液。

4.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，反应溶剂体系选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一种或一种以上的组合；所用的碱选自K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、Et₃N、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合；特戊酸氯甲酯的用量为(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸摩尔数的1～4倍。

5.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，碘化钠或碘化钾的用量为(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸摩尔数的1～4倍。