[发明专利]一种噻唑类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种噻唑类化合物(4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑)的制备方法。 

背景技术

4-甲基-5-甲酰基噻唑是合成第三代头孢类抗菌药物头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)的重要侧链，它们的分子结构如下式IV化合物、式V化合物。头孢托仑酯由明治制果公司研制，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。头孢托仑酯对革兰阳性菌及革兰阴性菌具有广泛抗菌谱。该专利2004年到期，在中国没有行政保护。 

日本文献Chemical and Pharmaceutical Bulletin；vol.39；nb.9；(1991)；p.2433-2436报道了头孢托仑酯的全合成方法，但其中直接将4-甲基-5-甲酰基噻唑作为原料用于反应中。 

文献Journal of Organic Chemistry；vol.25；(1960)；p.1336-1342报道了一种合成4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的合成方法。该方法用硫代甲酰胺(式VI)与2-氯乙酰乙酸乙酯(式VII)缩合生成2-巯基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式VIII)，然后用双氧水氧化脱去2位上的巯基得4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑。上述方法因原料硫代甲酰胺价格昂贵，易分解且分解产物氰化氢毒性高而受管制，导致生产成本高而不适合工业化生产。其反应如下式所示： 

美国专利US 6,277,871B1公开了一种4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的合成方法，该方法按照常规的重氮化脱氨基反应，首先将2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于浓硫酸中，然后滴加亚硝酸钠水溶液，使2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑形成硫酸重氮盐，然后滴加50％(wt)H₃PO₂水溶液，生成大量泡沫状物，反应完成后用磷酸钾水溶液调节水溶液体系pH至4～5，后用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产物4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑。上述方法因重氮盐脱氨基过程中产生大量气泡，反应体系过大导致后处理繁琐，且反应在水溶液中进行，易生成2-羟基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式IX)或聚合产物导致4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑产率降低，导致本法亦不适合工业化生产。 

有鉴于此，就需要发展一种操作简便、反应摩尔体积较小、后处理简单、产率较高、成本低且易于工业化生产的4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑的制备方法。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：为了克服现有制备4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑的反应中，反应摩尔体积过大，副产物多，产率较低，后处理复杂，原料价格昂贵导致的成品价格高，不利于工业化生产和环境保护的缺陷，提供了一种4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑的制备方法。该方法反应条件温和，操作简便，副产物较少，反应摩尔体积较小，后处理简单，溶剂用量节约，适合于工业化生产并对环境友好；并能制得高产率、高纯度的4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及头孢托仑酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑。 

本发明提供了一种如式II所示的噻唑类化合物(4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑)的制备方法，其包括下列步骤：反应温度为30～80℃，在无水极性溶剂中，以亚硝酸烷基酯R₃NO₂为重氮化试剂，将式I化合物进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物；其中，R₁为氢或C₁～C₃的直链或支链烷基，R₂为甲基、乙基、正丙基或异丙基，R₃为C₂～C₈的直链或支链烷基；所述的无水极性溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺，无水N，N-二甲基乙酰胺，无水乙腈，无水四氢呋喃，无水二氧六环和无水1，1，3，3-四甲基脲中的一种或多种。