[发明专利]一种制备2,3-二氢-1-茚酮及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及茚酮类物质的合成方法，具体地，本发明涉及一种制备2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物的方法。 

背景技术

2，3-二氢-1-茚酮是一种结构简单、用途广泛的重要化工原料，是合成多种医药、农药的重要中间体。各种结构不同的茚酮类结构广泛存在于从植物以及海洋生物中分离出来的天然产物中。许多含茚酮结构的化合物表现出了各种生理药理活性，包括抗肿瘤活性，抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)活性，如著名的Donepezil(Aricept)对Alzheimer病具有很好的疗效。有些茚酮已形成工业化生产，如5-氟-2，3-二氢-1-茚酮，5-溴-2，3-二氢-1-茚酮，5-氯-2，3-二氢-1-茚酮都有较大工业需求。其中5-氯-2，3-二氢-1-茚酮是全球广泛使用的农药，茚虫威(indoxacarb)，的中要中间体。 

为了降低成本、保护环境，人们做了很多努力试图改进2，3-二氢-1-茚酮的合成。目前主要有两条路线来合成2，3-二氢-1-茚酮。第一条路线是用取代的苯甲醛为起始原料，经过和丙二酸二乙酯缩合、水解、脱羧、氢化还原、环合共五步反应得到相应的2，3-二氢-1-茚酮(EP549900)。这条路线的主要缺点是反应步数太多(5步)、原料来源困难、周期长、成本高等。 

第二条路线采用取代的苯为起始原料，经过和3-氯丙酰氯在AlCl₃作用下进行付克酰化反应得到相应的3-氯-(取代的苯)丙酮，中间体经过纯化、烘干后，再和AlCl₃进行分子内付克烷基化环合得到相应的2，3-二氢-1-茚酮(EP545304，CN1403434A)。这条工艺路线短，成本低，被目前工业界广泛采用。但是，第一步的产物如3-氯-(4-氯苯)丙酮引起强烈过敏现象，而且纯化中间体经常用到大量的石油醚，很容易引起车间火灾。 

除上述主要生产路线之外，文献上报道了一些其它合成路线，如采用强酸(浓硫酸、三氟甲磺酸、氯磺酸等)作为付克反应催化剂来进行酰化、分子内烷基化关环而得到相应的2，3-二氢-1-茚酮(FR2784986，WO9620151)。其它合成路线包括用到一些贵重的金属催化剂(Pd，Tb(OTf)₃等)，沸石(zeolite)，杂多酸(heteropoly acid)等。这些方法由于成本，环保，工业可操作性等原因而不能应用到生产。 

尽管5-氯-2，3-二氢茚酮是一种重要的医药、农药中间体，其生产仍然存在着包括 环保和成本在内的主要障碍。第一，目前生产5-氯-2，3-二氢茚酮需使用约7倍摩尔量的AlCl₃，在高温下反应产生大量的HCl气体。第二，生产的第一步中间体3-氯-(4-氯苯)丙酮是一种强力过敏性物质，而且这个中间体必须经过纯化，干燥后才能进入下一步反应。第三，纯化第一步中间体需要用到大量的石油醚，很容易引起火灾。第四，第二步环合反应需要将第一步中间体在120℃下加入到预热的AlCl₃和NaCl的固体熔融混合物中，有大量HCl气体放出。第五，第二步反应需要在180℃下加热熔融反应，有大量的AlCl₃升华从而很容易堵塞反应釜管道。 

发明内容

本发明的目的在于为了克服上述问题，提供了一种制备2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物的方法。 

本发明提供的制备2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物的方法包括以下步骤： 

将结构为式(II)所示的苯取代物和AlCl₃/NaCl混合，搅拌下滴加3-氯丙酰氯，在反应器中依次发生付克酰基化反应、环化反应并进行水解，一步反应处理得到2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物，其结构式为式(I)； 

其中，R1，R2为H、卤素原子、C1～C10的烷基、甲氧基、乙氧基或氨基，R1和R2可以共同和苯环母体形成环状结构等； 

在0～40℃下滴加3-氯丙酰氯，控制温度为0～60℃并保持时间为0.5～3h，发生付克酰基化反应，升温到150～200℃保持时间为0.5～4h，发生环化反应，将环化反应产物进行水解，水解温度为50～100℃。 

本发明中通过在AlCl₃的作用下将反应物加入反应器中，进行付克酰化和付克烷基化进行一锅法而得到，见反应式I。 

根据本发明所述的一种制备2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物的方法，