[发明专利]一种亚氨基二苄的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别是涉及一种亚氨基二苄的制备方法。

背景技术

亚氨基二苄，化学名10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，是一种重要的医药中间体，是合成卡马西平、奥卡西平、盐酸丙米嗪（结构如下式所示）

的关键中间体，又是合成润滑油、高温抗氧剂的重要原料。目前，全球市场对亚氨基二苄的年需求量达到数千吨，对亚氨基二苄的生产工艺的探索改进，有着重要的意义。 

亚氨基二苄的制备是以邻硝基甲苯为起始原料，经缩合、还原和环合而制得。较早用于工业化生产的合成工艺（《全国原料药工艺汇编》，1980：770-773），是以邻硝基甲苯为原料，经缩合得2，2’-二硝基联苯，用铁粉还原得到2，2’-二氢基联苄的二磷酸盐，接着在熔融下高温环合得到10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。其合成路线如下式所示：

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人们对2，2’-二硝基联苯还原合成2，2’-二氢基联苄的方法作出进一步改进，一种方法是以水合肼为还原剂，加少量FeO(OH)为催化剂，对2，2’-二硝基联苄进行还原，得到2，2’-二氢基联苄，收率85.4%；另一种方法是以骨架镍为催化剂，加氢还原2，2’-二硝基联苄，制得2，2’-二氢基联苄（10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成，中国医药工业杂志 ，2002年33卷11期）。

对2，2’-二氢基联苄环合工艺的一种改进方法，是以无水三氯化铝为催化剂在熔融下高温进行环合，得到10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，收率为72.6%。现有的亚氨基二苄的制备方法，仍然是以2，2’-二氢基联苄磷酸成盐，再经环合制得亚氨基二苄。反应结束后，放料于水中，结晶、过滤，得亚氨基二苄粗品，粗品采用甲苯、石油醚等回流，重结晶、蒸馏精制后得亚氨基二苄纯品。其反应方程式如下式所示：

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上述方法中，产物分离、纯化等后处理过程复杂，产品质量难以进一步提高。有关亚氨基二苄的制备方法的公开文献中，鲜有关于环合后产品分离、提纯方法的报导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种亚氨基二苄的制备方法，以2,2^，—二氨基联苄磷酸成盐后环合反应制取亚氨基二苄，能克服现有方法中环合反应产物水析分离所产生的诸多问题，简化工艺过程，提高亚氨基二苄产品的质量和收率。

完成上述发明目的采用如下技术方案：

一种亚氨基二苄的制备方法，以2,2^，—二氨基联苄加磷酸成盐，再经环合反应制得，其特征在于：2,2^，—二氨基联苄环合反应产物分离磷酸后，通入氮气进行减压蒸馏，蒸出的亚氨基二苄经旋风分离器收集。

本发明方法环合反应产物的分离不经水析步骤，直接在通入氮气条件下减压蒸馏，亚氨基二苄汽化蒸出，经旋风分离器收集，直接得到高纯度的亚氨基二苄产品。另一方面，省略了亚氨基二苄粗品的重结晶、高真空蒸馏精制等后处理步骤。

更具体和优化地，本发明方法包括以下步骤：

1）2,2^，—二氨基联苄于反应釜中加热至240℃～260℃，滴加工业磷酸，滴加完毕后，升温至260℃～300℃反应；

2）反应结束后，分去磷酸废液；

3）向步骤2）所得产物中通入工业氮气，开启真空进行减压蒸馏，将亚氨基二苄蒸出，粉末状亚氨基二苄产物经旋风分离器收集；

4）当气相温度降为100℃~160℃后，停止蒸馏。

所述的步骤3）中，真空度为-0.080MPa～-0.095MPa。

所述的步骤3）中，氮气流量控制在80L/min～140 L/min之间。

所述的步骤3）中，减压蒸馏过程中，保持反应釜中液相温度为200℃～ 240℃。

步骤3）减压蒸馏时间通常为1～2小时。气相温度降为100℃~160℃时，视镜内显示无明显物料蒸出，10～20分钟后可停止蒸馏。

旋风分离器分离收集后，亚氨基二苄沉降于收集罐底部。开启收集罐，所得物料经质量分析，为99.0%以上的高纯度亚氨基二苄成品。

所述的2,2^，—二氨基联苄可按照现有技术中的方法制备。

本发明方法与现有技术中的水析分离工艺比较，收率提高约5%。