[发明专利]丙泊酚的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及丙泊酚的氨基酸酯水溶性衍生物及其非毒性药学可接受的盐，其制备方法、含它们的药物组合物及其作为麻醉药物的用途。

背景技术

丙泊酚(化学名：2，6-二异丙基苯酚，又名异丙酚)，是一种速效、短效的全身静脉麻醉药，具有起效快、苏醒快的特点，且无蓄积，临床上得到广泛应用。但是，由于其水溶性差，目前主要以脂肪乳剂用于临床。丙泊酚的乳剂物理稳定性较差，临床使用时易导致注射部位疼痛，发生炎性反应，较难与其它制剂配伍使用。

丙泊酚化学结构

2008年12月，美国FDA批准了一种水溶性丙泊酚衍生物——磷丙泊酚钠(化学名：磷酸2，6-二异丙基苯氧甲基单酯二钠盐)上市。磷丙泊酚钠是丙泊酚的一种水溶性的前体药物，该前药静脉注射给药后在体内被内皮细胞表面的碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚，其在大脑组织内迅速达到平衡，从而发挥剂量依赖性的镇静催眠作用。

磷丙泊酚钠化学结构

然而，磷丙泊酚在体内代谢过程中将释放出一分子的甲醛(Europ.J Pharm.Sci.2008，31：110-117)，因而在药物安全性方面较为不利。

因此，仍然期望提供一种安全性更高的水溶性丙泊酚衍生物，满足临床用药的安全、有效、舒适性。

发明内容

本发明提供一种丙泊酚水溶性氨基酸酯衍生物。本发明人发现，对丙泊酚用氨基酸酯化成盐后，水溶性得到明显改善。本发明人同时发现，本发明中丙泊酚的氨基酸酯衍生物保持良好的麻醉活性。最后，通过氨基酸酯前体化丙泊酚后，氨基酸本身广泛存在于人体，因此代谢后将无额外毒性成分产生。

发明概述

本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的丙泊酚氨基酸酯衍生物。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯及其可药用盐的方法。

本发明第三方面提供本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯的药学可接受盐。

本发明第四方面提供了本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯在制备镇静催眠及麻醉药物中的用途。

本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯以及任选的药学可接受的载体。

发明详述

本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的丙泊酚氨基酸酯衍生物：

或其可药用盐，其中，R为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸。

本发明优选的L-氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸和甘氨酸，对应的化合物为：2-L-赖氨酸-1，3-二异丙基-苯酯；2-L-精氨酸-1，3-二异丙基-苯酯；2-甘氨酸-1，3-二异丙基-苯酯。

本发明所用术语“可药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。

其中当丙泊酚氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时，形成二盐；当丙泊酚氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时，形成单盐。

优选的所述丙泊酚氨基酸酯的药学可接受盐选自以下化合物：2-L-赖氨酸-1，3-二异丙基-苯酯二盐酸盐；2-L-精氨酸-1，3-二异丙基-苯酯二盐酸盐；2-甘氨酸-1，3-二异丙基-苯酯盐酸盐。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯及其可药用盐的方法。步骤如下：

将丙泊酚在无水有机溶剂中，于-20～60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基吡啶搅拌反应1～24小时，优选4～12小时，浓缩，残留物用2～6M HCl/二氧六环于-20～60℃搅拌0.5～3小时脱除保护基，优选为1小时，浓缩后重结晶，得到结构如式I的丙泊酚氨基酸酯盐酸盐，通过适当方法可转换成其它可药用盐，制备不同的盐是本领域技术人员公知技术。

上述的无水有机溶剂选自：二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯等单一或混合溶剂，优选二氯甲烷；

上述反应温度为-20～60℃，优选20～30℃；