[发明专利]罗本考昔的一种制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成方法，特别是一种合成罗本考昔的新方法。 

背景技术

罗本考昔为选择性COX-2（环氧化酶2）抑制剂，可以通过抑制COX-2，来缓解疼痛，主要用于关节炎的治疗，但与非甾体抗炎药物不同，罗本考昔不抑制COX-1。COX-1对胃有保护作用，因此与其它非甾体抗炎药（例如布洛芬和萘普生）相比，罗本考昔有较少的胃肠道不良反应，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，也是唯一被证明的有较低的此类不良反应发生率的非甾体抗炎药。另外，罗本考昔对于单次偏头痛发作具有很好的疗效和耐受性。罗本考昔的制备关键在于中间体二芳胺的形成。目前主要报导的二芳胺的合成方法主要是Organic Process Research & Development 2009, 13, 1608 和 Tetrahedron 2004, 60, 11571, 以及 US 20040122254A1，其中二芳胺的形成主要依靠金属有机催化的偶联反应实现，偶联反应均需要无水无氧等苛刻条件，且会产生重金属残余，使用的原料也比较昂贵。 

发明内容

本发明的目的是为了提供一种工艺安全、路线简单、成本低的合成罗本考昔的新方法。 

本发明的技术方案是：先采用氯乙酰氯为酰化试剂对4-乙基苯胺进行酰化反应制成卤代酰胺，然后采用2,3,5,6-四氟苯酚与所述卤代酰胺进行缩合，再进行重排制备二芳胺，再采用氯乙酰氯为酰化试剂对二芳胺进行酰化，再采用路易斯酸为催化剂进行环合，最后通过水解制备罗本考昔。 

本发明以2,3,5,6-四氟苯酚与4-乙基苯胺为原料，通过酰化、缩合、重排、酰化、烷基化和水解反应制备得到罗本考昔，相对于传统的以2,3,5,6-四氟苯胺为原料节约了成本，本发明采用重排的方法得到二芳胺中间体，避免了金属有机试剂，简化了生产工艺，得到与传统工艺相似的产率，并节约了成本。 

本发明中所述4-乙基苯胺的酰化是在0～30℃温度条件下进行，所述酰化剂为氯乙酰氯。 

本发明中所述4-乙基苯胺的酰化时间为1～6小时。 

本发明中所述4-乙基苯胺的酰化使用THF或二氯甲烷为溶剂。 

本发明中所述缩合是在室温条件下进行，使用碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或者碳酸氢钠作为脱酸试剂，采用乙醇或者异丙醇为溶剂。 

本发明中所述重排在室温条件下进行，采用碳酸钾或者甲醇钠为碱，采用异丙醇或者乙醇为溶剂 

本发明中所述二芳胺的酰化是在70～100℃温度条件下进行，所述酰化剂为氯乙酰氯。

本发明中所述环合采用三氯化铝与乙基二氯化铝为催化剂，在140～180℃温度条件下进行 

本发明中所述水解采用氢氧化钾或者氢氧化钠为碱，乙醇，异丙醇或者甲醇为溶剂，在70～100℃温度条件下进行。

具体实施方式

（1）4-乙基苯胺的酰化 

将氯乙酰氯（55.5 mmol）滴加入4-乙基苯胺(50.4 mmol)与碳酸钾(58.0 mmol)粉末的二氯甲烷(100 ml)溶液中，滴毕，搅拌4小时，停止反应，倒入200 ml水，二氯甲烷萃取（2×100 ml）,合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥2小时，蒸去溶剂，得白色固体9.798克，产率98%。

（2）2,3,5,6-四氟苯酚与卤代酰胺缩合及重排 

将碳酸钾粉末（76 mmol）加入2,3,5,6－四氟苯酚（67 mmol）的异丙醇（25 ml）溶液中，室温反应1小时，然后将上步卤代酰化产物(70 mmol)分批加入反应液，室温反应4小时。再滴加甲醇钠（28.4 wt% 甲醇溶液，73.3 mmol）溶液，在室温下反应2小时。加入水（25 ml），分离有机层，加20 ml二氯甲烷稀释有机层，水洗（2×25 ml）, 干燥，蒸去溶剂，得粗品二苯胺，重结晶得纯品12.418克（固），产率69%

（3）二芳胺的酰化

将二芳胺（27.9 mmol）加热至90 ℃，然后滴加氯乙酰氯（2当量），滴毕，搅拌反应5小时，停止反应，蒸去过量酰氯，重结晶，得N-（2-氯乙酰基）-二芳胺8.190克（固），产率85%。

（4）烷基化环合及水解