[发明专利]一种二芳基硫醚化合物、制备方法及其抗肿瘤应用

说明书

技术领域

本发明涉及新药研发领域，尤其涉及抗肿瘤药物新药研发领域。

背景技术

Combretum caffrum(Combretaceae)是南非风车子属植物，具有十分重要的医学应用价值，1988年Pettit等人从中分离出来一系列活性组Combretastatins。此系列化合物能与秋水仙碱位点结合抑制微管蛋白聚合，其中以康普立停A4(Combretastatin A4，CA4)的活性最好。CA4结构简单，与秋水仙碱的结构有一定的相似，它对细胞有丝分裂具有很高的抑制活性，同时对秋水仙碱促进的微管聚合有竞争性抑制作用，而且它能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，破坏分裂期纺锤体的形成，从而引起G₂/M阻滞。同时，CA4能选择性地靶向生长中的肿瘤组织的新生血管。研究表明，它能在给药几分钟后使肿瘤相关的血管闭合，从而有效抑制血液进入和流出肿瘤细胞，几小时之内，新生血管关闭死亡。其作用机制初步认为：内皮细胞收缩、变圆、发泡以及内皮渗透性的升高，导致血流抗性增加，肿瘤血管的渗透性升高可能导致血管功能受损；血浆蛋白从血管内渗出，干扰了血管内外渗透压，引起组织液压力短暂升高，导致血管坏死，血管中液体损失继而引起血黏度升高，血流速度减慢，红细胞堆积，进一步升高血管抗性，使血流速度减慢。另外内皮细胞的损伤，可使基质膜和血流接触，引起凝血。除了这些作用，肿瘤血管本身具有很多交叉的微血管，这些结构使肿瘤血管中血液循环减慢，血流减少甚至停滞。但CA4对正常的血管没有毒副作用。导致这一选择性的原因可能是肿瘤组织的血管内皮细胞在形态和功能上的变化导致的渗透性增加，细胞渗透性增加会使微管蛋白即细胞骨架破坏，而正常的内皮细胞受影响则小得多。

但CA4也有其弱点——水溶性较差，故Pettit等人以它为先导化合物合成了其磷酸盐前药CA4P(US5561122)，大大改善其水溶性，目前已在进行临床III期实验。Ohsumi等人将3位羟基用电子等排体氨基替代合成了AVE-8063(EP0641767)，活性有一定程度增强，再与氨基酸缩合得到水溶性较好的AC-7700(Ohsumi K.J Med Chem，1998，41(16)，3022-3032)。

虽然CA4发现时间不长，但由于其良好的抗肿瘤活性、简单的结构及相对较低的毒副作用引起了广泛的兴趣，并已合成了许多新的有效地抗肿瘤化合物，对其构效关系也有了一定研究，发现其中A环是保持活性的重要基团，B环的4位甲氧基也很重要但并非不可替换的，3位羟基是一个重要的修饰位点，而双键桥部分以顺式为活性结构，反式无活性，双键可用其他结构如杂环或其他1～3个原子长度的链状结构替代。如Welsh W.J.合成了一系列1，2，4-三唑环替代双键的CA4衍生物(WO2006047631)，Tracey等人用呋喃环替代双键合成了一列化合物(Pirali Tracey etc.J.Med.Chem.2006，49(17)，5372-5376.)，Wang Le等人则合成了一列含咪唑环桥链的CA4衍生物(Wang Le etc.J.Med.Chem.2002，45(8)，1697-1711.)，均有着不错的抗微管活性和细胞毒作用。Pettit G.R.于1999年按生物电子等排原理用羰基替代双键得到了一系列化合物(WO9934788)，Lawrence等人用氧原子替代双键得到了一系列化合物(Lawrence N.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11(1)，51-54.)，都有着不错的抗肿瘤活性。

早期的一些研究发现，一些简单的二芳基硫醚类化合物具有抗疟疾、抗菌等生物活性(Chan，J.H.etc J.Med.Chem.1995，38，3608-3616；Singh，T.etc J.Med.Chem.1970，326-327)。在对CA4的结构改造过程中，Chen等发现在分子中引入硫醚桥链得到的二芳炔芳基硫醚类化合物9保留了一定的抗肿瘤活性(Chen，Z.etc J.Org.Chem 2000，65，8811-8815.)最近，Barbosa，E.G等同样发现硫醚类化合物10具有较强的抑制微管蛋白活性和较强的抑制乳腺癌细胞株MCF-7的活性(Barbosa，E.G.etc Eur.J.Med.Chem.2009，44，2685-2688)另外，2008年Serenex INC公开的一份专利中也涉及到几个具有一定的抗增值活性的该类化合物(WO2008024963)。