[发明专利]一种喹啉衍生物

说明书

领域

本申请涉及药物化学领域。

背景

目前许多由细胞增殖调控异常引起的疾病如牛皮癣和癌症的方案利用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今，用于该治疗的化合物通常具有细胞毒性，但是它们对于快速分化细胞如癌细胞具有较强作用，该作用是有利的。目前已开发了可替换这些细胞毒抗肿瘤药的方法，例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可显示增强选择性作用于抗肿瘤细胞的潜力，并因此可降低质量所具有的不良副作用的几率。

众所周知，许多酪氨酸激酶突变为组成型活性形式和/或在被过度表达后导致各种人类细胞转化。激酶的这些突变或过度表达形式在占很大比例的人类肿瘤中都存在。由于酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中具有重要作用，有很多开发新型抗癌疗法的研究都集中在这些酶上。该家族酶分为两组：受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，分别为例如EGF受体和SRC家族，从大量研究(包括人类基因组计划)的结果来看，在人类基因组中已经识别出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非受体型。它们可以划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族。

概述

一方面，本申请涉及式(I)所示的化合物，

另一方面，本申请涉及式(II)所示的式(I)化合物的中间体，

又一方面，本申请涉及式(III)所示的式(I)化合物的中间体，

再一方面，本申请涉及包含式(I)所示的化合物以及药物可接受的载体的药物组合物。

另一方面，本申请涉及制备式(II)化合物的方法，

其包括：将4-氯-3-甲腈-7-甲氧基喹啉-6-基-乙酸乙酯与2-氟-3-氯苯胺反应，得到式(II)化合物。

又一方面，本申请涉及制备式(III)化合物的方法，

其包括：将(II)化合物与碱反应，得到式(III)化合物。

再一方面，本申请涉及制备式(I)化合物的方法，

其包括：

(1)将式(III)化合物与4-甲磺酰氧基-N-叔丁氧羰基哌啶反应，得到叔丁基4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-3-甲腈-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-1-羧酸酯；

(2)将叔丁基4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-3-甲腈-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-1-羧酸酯进行脱保护反应得到4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-3-甲腈；以及

(3)将4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-3-甲腈与N-甲基-卤代乙酰胺反应得到式(I)化合物。

其他方面，本申请涉及式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸激酶有关疾病或疾病状态的药物中的用途，

详述

以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。

除非上下文另有要求，在以下的说明书及权利要求书中，术语“包含”及其同义词“包括”应解释为开放式的、包括的含义，即应解释为“包括，但不限于”。

整个说明书中所提及的“一实施方案”，或“实施方案”，或“在另一实施方案中”，或“某些实施方案”，或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。

一方面，本申请涉及式(I)所示的化合物，

另一方面，本申请涉及式(II)所示的式(I)化合物的中间体，

又一方面，本申请涉及式(III)所示的式(I)化合物的中间体，

再一方面，本申请涉及包含式(I)所示的化合物以及药物可接受的载体的药物组合物。