[发明专利]一种喹啉衍生物无效
| 申请号： | 201110282960.8 | 申请日： | 2011-09-22 |
| 公开（公告）号： | CN103012367A | 公开（公告）日： | 2013-04-03 |
| 发明（设计）人： | 易崇勤;王振国;任爱国;陶晶;林松文;钟学超;邓小兵;崔畅 | 申请（专利权）人： | 北大方正集团有限公司;方正医药研究院有限公司;北大国际医院集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;C07D215/54;A61K31/4709;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司 11204 | 代理人： | 王达佐;阴亮 |
| 地址： | 100871 北京市海*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 喹啉 衍生物 | ||
1.式(I)所示的化合物，
2.式(II)所示的式(I)化合物的中间体，
3.式(III)所示的式(I)化合物的中间体，
4.包含式(I)所示的化合物以及药物可接受的载体的药物组合物。
5.制备式(II)化合物的方法，
其包括：将4-氯-3-甲腈-7-甲氧基喹啉-6-基-乙酸乙酯与2-氟-3-氯苯胺反应，得到式(II)化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述反应在醇类优选异丙醇的胺优选三乙胺溶液中进行，优选在吡啶盐酸盐为助剂下进行。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中反应温度为65-100℃，在惰性气体保护下进行1.5-6小时。
8.制备式(III)化合物的方法，
其包括：将(II)化合物与碱反应，得到式(III)化合物。
9.制备式(I)化合物的方法，
其包括：
(1)将式(III)化合物与4-甲磺酰氧基-N-叔丁氧羰基哌啶反应，得到叔丁基4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-3-甲腈-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-1-羧酸酯；
(2)将叔丁基4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-3-甲腈-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-1-羧酸酯进行脱保护反应得到4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-3-甲腈；以及
(3)将4-((4-(2-氟-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-氧)哌啶-3-甲腈与N-甲基-卤代乙酰胺反应得到式(I)化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的脱保护反应在有机溶剂和碱溶液中进行，优选所述有机溶剂为二氯甲烷和三氟乙酸的混合物，优选所述碱溶液为碳酸氢钠溶液。
11.如权利要求9所述的方法，其中步骤(3)的反应在无水碳酸钠和碘化钾的混合溶液中进行。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述N-甲基-卤代乙酰胺为N-甲基-氯乙酰胺或N-甲基-溴乙酰胺。
13.式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸激酶有关疾病或疾病状态的药物中的用途，
14.如权利要求13所述的用途，其中所述与蛋白酪氨酸激酶有关疾病或疾病状态为与表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶有关的疾病或疾病状态。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述与表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶有关的疾病或疾病状态为与人表皮生长因子受体2蛋白酪氨酸激酶有关的疾病。
16.如权利要求13所述的用途，其中所述与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病或疾病状态为实体瘤。
17.如权利要求13所述的用途，其中所述与酪氨酸激酶有关的疾病或疾病状态选自非小细胞肺癌和乳腺癌。
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