[发明专利]一种制备帕立骨化醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学及生物制药，尤其是治疗骨质疏松症的药物1-α-羟基-19-去亚甲基维生素D₂技术领域。

背景技术

帕立骨化醇(Paricalcitol)是Abbott公司于1998年开发的新型活性维生素药物，商品名为Zemplar已获FDA批准上市，临床上用于预防及治疗继发性甲状旁腺功能亢进动物。实验及临床研究显示paricalcitol具有相对选择性的药理作用能安全有效地抑制甲状旁腺激素的分泌及甲状旁腺的增生而很少引起高钙血症和高磷血症，可替代骨化三醇(calcitriol)用于尿毒症特别适用于长期血液透析病人继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。

1-α-羟基-19-去亚甲基维生素D₂(1α-19-nor-VD₂)，即帕立骨化醇(paricalcitol)的已知合成大多采用全合成，主要有两类合成路线，一是如专利US7645911所述方法采用维生素D₂或25羟基维生素D₂作为原料，经过保护、1位羟基化，10，19位双键四氧化锇/高碘酸钠断键，还原、磺酰化、LiAlH₄还原等的步骤合成或保护、或10，19位双键四氧化锇/高碘酸钠断键、1，10双键成烯，硼氢化引入1位羟基、保护、22，23臭氧断键、引入25羟基侧链等合成；如专利US5237110、US5246925所述方法采用25羟基维生素D₂作为原料，经过保护、1位羟基化，10，19位双键四氧化锇/高碘酸钠断键，还原、磺酰化、LiAlH₄还原等的步骤合成。二是如专利US5086191、US5281731/5391755、US5486636、US5525745等专利所述采用维生素D₂作为原料，采用臭氧断6，7位双键，分别得到A环和CD环，或者以手性合成子分别合成A环合CD环，再分别经过各种化学修饰，将去除了10位亚甲基的A环经过wittig反应与CD环缩合，再经Wittig-Horner反应，Suzuki-Miyaura偶联反应，Julia-type成烯反应等多步合成得到。第二种方法步骤繁多，多次进行手性拆分，收率极低，用于合成帕立骨化醇非常不经济。第一种方法步骤相对要少些，但仍然要使用剧毒昂贵的四氧化锇作为烯烃双羟基化试剂，或使用难得的25羟基维生素D₂做原料，或者使用臭氧断22，23双键，再引入25羟基侧链，在生产上依然工序太多，操作复杂，收率偏低，总收率仅0.1％左右。

发明内容

鉴于现有技术的以上不足，本发明的目的是提供一种制备帕立骨化醇的新方法，使之具有生产工序简化、收率高、且革除剧毒昂贵的四氧化锇作为烯烃双羟基化试剂应用的优点。

本发明的目的是通过如下手段来实现的。

一种制备帕立骨化醇的方法，以维生素D₂为原料，采用如图1所表达的化学反应和生物反应步骤获得治疗骨质疏松症药物帕立骨化醇：1-α-羟基-19-去亚甲基维生素D₂(ix)：

化学反应部分：

高锰酸钾水溶液在-20℃下，以醇类溶剂溶解环化物(iii)：滴加浓度为5-20％的高锰酸钾水溶液，搅拌反应1-10小时最好3小时，浓缩去除水，残余物用同体积乙醇稀释；0℃下，加入10-20％的高碘酸钠水溶液，搅拌2-5小时，最好3小时，用等体积1-5个碳的氯代烷烃，1-5个碳的羧酸酯等萃取，浓缩至干，得到10羰基环化维生素D₂(iv)；在-78℃下，滴加非极性溶剂的强碱，加入三氟甲烷磺酸酐、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，得到烯醇基三氟甲烷磺酸酯(V)；用甲酸及醋酸钯还原得到1，10双键的环己烯衍生物(vi)，使用硼氢化试剂经碱性过氧化氢氧化得到1-羟基-19-去甲维生素D₂(vii)，采用低分子有机酸开环，洗涤后再经4％的氢氧化钠甲醇溶液水解得到1-羟基-10去甲维生素D₂(viii)；

生物反应部分