[发明专利]一种还原刺激下快速释放乳香酸活性成分的聚合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种还原刺激下快速释放乳香酸活性成分的聚合物的制备方法。

背景技术

被称为印度乳香的乳香树脂树胶酯已经在传统的印度草医药中被用作抗炎剂。古代印度草医药文献描述了其治疗用途。由印度CSIR实验室进行的临床跟踪试验已经清楚地显示在88%的患者中达到优良水平，而没有不良副作用（Singh，G.B.，Status report，anti-inflammatory drugs from plant sources，1982）。在患有膝盖骨干戒烟的患者上进行的随机、双盲、安慰剂对好的临床试验显示了统计学显著的疼痛改善、消肿和膝盖弯曲增加等（Kimmatkar，Phytomedicine，2003，10,3~7）。Boswellia serrata提取物对溃肠性结肠炎患者所显示的治疗效果可以与柳氮磺吡啶和美沙拉嗪的效果相比（Gupta，I，等人的，Eur）J.Med，Res.，1998，3，511-14和Gerhardt，H.，等人的，Gastroenterol，2001，39,11~17）。

而美国专利（专利号：WO 00/66111）报道，将其中的四种化合物（β-乳香酸、β-乳香酸乙酯、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸乙酯）按一定比例混合，作为治疗自身免疫性疾病；专利（专利号：200810201528.X）表明11-羰基-β-乙酰乳香酸能够抑制肿瘤细胞的生长；专利（专利号为：200480017755.7）表明利用乳香酸活性成分能够有效地治疗关节炎。因此乳香酸活性成分由于其对治疗癌症、牛皮癣、关节炎等病症的潜在效果已经成为了集中研究的目标。

目前针对药物在体内代谢快，半衰期短，需频繁大量给药，且靶向性差的缺点，药物载体开始被广泛研究。药物与载体形成载药系统后，药物的吸收和分布受载体的理化性质的影响。根据临床要求选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到靶器官，而且对于药物载体性质和药理活性也起到有益的作用。而本发明的产物，不需要药物载体，即可在人体内接触到病变位置时，在还原环境的刺激下，可以释放出乳香酸活性成分，从而治疗疾病，这些都是基于二硫键的特性。 

巯基-二硫键交换反应快速、可逆，在保持活体细胞的诸多生物功能方面（如蛋白结构、酶活性、氧化-还原平衡等）发挥着非常重要的作用。谷胱甘肽是一种由三个氨基酸组成的含巯基的小分子肽，有还原型（GSH）和氧化型（GSSG）两种形式，它们是动物细胞内最主要的氧化-还原对，在生理条件下绝大多数以还原型谷胱甘肽的形式存在，谷胱甘肽还原酶催化两型间的互相转变。在线粒体、细胞质、细胞核、分泌途径和细胞外空间中，GSH/GSSG之间保持着一种独特的非平衡态。还原型谷胱甘肽（GSH）在人体各部位的浓度差别很大，例如在体液（如血液）和细胞外只有2~20uM，细胞内部却可以达到为0.5mM以上，而肿瘤细胞内部的浓度更是正常细胞的至少4倍以上。肿瘤细胞内高浓度GSH的存在，为其创造了一种独特的内部还原性环境，这就为二硫键连接的聚合物提供了相应的信号，因此针对细胞内药物传递的还原敏感性聚合物胶束的研究逐渐变得引人注意。例如， Zhong等人制备了以生物大分子葡聚糖（Dextran）作为亲水链的两嵌段共聚物（Dextran-S-S-PCL），（Biomacromolecules, 2010, 11(4): 848-854）； Li等人则制备了以聚亮氨酸为疏水链段的两嵌段共聚物（PEG-S-S-Pleu）（Polymer, 2011, 52(16): 3580-3586）。

发明内容

本发明的目的在于提供一种还原刺激下快速释放乳香酸活性成分的聚合物的制备方法。

本发明的目的是在聚乙二醇的两端通过二硫键连接上乳香酸活性成分，使其具有良好的环境响应性，提高药物的治疗效果，减轻毒副作用。

本发明提供的一种还原刺激下快速释放乳香酸活性成分的聚合物的制备方法，具体步骤如下：