[发明专利]一种氟维司群中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明是一种氟维司群中间体的制备方法，其结构(式V)如下： 

背景技术

氟维司群是一种雌激素拮抗剂，它以乳腺癌细胞的雌受体为靶点，下调其作用，是唯一在他莫昔芬作用失败后可广泛应用的抗雌激素药物，是目前治疗激素敏感型乳腺癌的首选药物。其中涉及关键的一个中间体(7a，17b)-7-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫]壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，其纯度对氟维司群的质量影响很大。现已有较多文献报道其合成如， 

欧洲专利EP0138504和美国专利US4659516报导了与氟维司群类似化合物的一般合成方法，其关键的合成方法是在其结构式中7位的格式取代。此方法步骤较长，收率很不理想。后来世界专利WO0232922及WO03031399又报道了其特别改进路线，使其步骤大为减少，收率也有所提高。 

美国专利US20060030552及WO2006015081所描述的合成路线则有效降低了7位格式反应的异构体的比例，但是所用的原料依然昂贵，成本很高。 

美国专利US2010174101在7位烷基化，使用了不同的合成原理，也取得了一定成果，但是该路线条件苛刻，收率较低，不适宜规模化生产。 

如今氟维司群使用量和应用范围快速增长，为此，需要找到一种能够克服以上问题，能够规模化合成出高纯度的氟维司群中间体的方法。 

发明内容

本发明提供了一条非常简单有效，可规模化生产氟维司群关键中间体的方法。使用6-羰基雌二醇二乙酸酯与1，9-二卤代壬烷在叔丁醇钾作用下发生7位烷基化加成，然后再使用钯碳加氢还原去除6位羰基，随后在碱性条件下与五氟戊醇甲磺酰酯缩合，最后水解3位和17位酯基。总共只需要4步反应，就可以得到氟维司群中间体合成线路如下： 

详细的描述： 

1)在干燥的溶剂如THF中，在合适的温度下如-40-0℃之间，在强碱的作用下使6-羰基雌二醇二乙酸酯(式I)7位去质子化，与1，9-二卤代壬烷如1，9-二溴壬烷发生加成反应。在较低的 温度下其取代产物为较纯的单一光学异构体，得到化合物II使用柱层析纯化后，HPLC纯度可达95％以上，也可不纯化，直接进行下步反应。 

2)在酸性介质如乙酸中，使用钯碳加氢还原6位羰基。反应温度在20-100℃之间能够比较迅速的完成，得到式III化合物。 

3)式III化合物在甲苯中与硫脲回流反应6-20小时后，在碱性条件下生成硫醇后，再与五氟戊醇甲磺酰酯缩合得到产物IV

4)化合物IV在强碱性条件下水解得到氟维司群中间体V，使用快速柱层析后纯度可以达到95％以上 

具体实施方案：

实施例1 

在反应瓶中加入6-羰基雌二醇二乙酸酯和THF，降温到0℃，慢慢加入叔丁醇钾，加完继续反应1小时。然后继续降温到-20℃，滴加1，9-二溴壬烷的THF溶液，加完后缓慢升温到0℃。反应至原料小于1％.反应结束后加入水和二氯甲烷，分离上层后，水洗3次。40℃真空浓缩，得到黄色液体，不纯化直接进行下一步。 

实施例2 

将实施例1中所得产品加入到反应器中，加入乙酸后通入氮气置换空气3次，再加入钯碳，开始升温到50℃，将氮气换成 氢气，反应到原料小于1％后。降温，过滤掉催化剂后，加入水和甲苯，有机层使用盐水洗涤3次后，45℃真空浓缩，得到的油状物使用快速柱层析后，得到淡黄色液体。 

实施例3 

将实施例2所得产品加入到甲苯中，加入硫脲，回流12小时，然后降温浓缩至干。室温下加入DMF溶解得到的粘稠固体，然后加入20％氢氧化钠水溶液，随后在快速搅拌下加入五氟戊醇甲磺酰酯，反应30分钟，使用TLC(乙酸乙酯和石油醚混合展开剂)跟踪原料至消失。反应完毕后加入甲苯和水，有机层用饱和食盐水洗涤3次。浓缩至干后，直接进行下一步 

实施例4 

将实施例3所得到的产品加入反应器中，加入甲醇和氢氧化钾水溶液，30℃反应2小时，使用TLC(乙酸乙酯和石油醚混合展开剂)跟踪原料至消失，反应完毕后加入水和乙酸乙酯，有机层用水洗涤3次到近中性后，浓缩至干，使用快速柱层析后得到一淡黄色油状物，含量大于95％。