[发明专利]一种氟维司群的新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种雌激素受体(ER)抑制剂-下调剂的一种新制备方法

背景技术

氟维司群(Fulvestrant)，化学名为7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，其结构式为：

氟维司群是由Astrazeneca公司开发的抗乳腺癌新药。于2002年在美国首次上市，并于2004年被欧盟批准上市。氟维司群是一类新型的雌激素受体阻断剂，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。氟维司群的上市为患有乳腺癌的绝经后妇女带来了新的选择

美国专利US4659516(EP0138504)公开了氟维司群一系列类似化合物的合成方法。该路线从6-脱氢诺龙乙酸酯开始，通过10步反应得到成品氟维司群，反应步骤十分繁琐，格式反应中7α∶7β＝1.9∶1，总摩尔收率不到10％。其路线如下：

WO03031399及WO02032922公开的另一种路线也是从6-脱氢诺龙乙酸酯为原料开始，使用了较短的合成路线，但没有克服格式反应中杂质异构体7β含量较高的缺陷，其7α∶7β＝2.5∶1，并且其中间体都没有分离纯化的过程，因此最终产品的纯化十分困难。其路线如下：

美国专利US20060030552及wo2006015081则公开了对上2条路线的改进路线将7α∶7β的比例提高到7∶1-12∶1以上，但是其步骤较长，并且有多步要求柱层析，不利于较大规模的生产，总收率不高。

Wo2009039700公开了另外一种合成方式，该方法从雌二醇为始原料开始，经过6步反应制得氟维司群，其中有多步超低温(-78℃)反应以及过多柱层析，不适合规模化生产。其路线如下：

基于上述原因，有必要发展一种简单有效、低成本的、适于工业化生产氟维司群的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种氟维司群的制备方法。

本发明的制备方法可用下述反应式表示：

本发明的技术方案主要包括以下步骤：

(1)6-酮雌二醇二乙酸酯(化合物II)

在一种非质子极性溶剂中，如酰胺类、酮类、腈类、二甲亚砜、吡啶等，优选吡啶。使用一种常用的酯化手段保护羟基，包括酸酐，酰氯等，首选醋酐，醋酐适当过量，反应温度在0-100℃，优选25℃；

(2)1-碘-9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬烷(化合物IV)化合物III在二氯甲烷，THF等惰性溶剂中，使用过量的酰氯，如甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等，优选活性较高的甲磺酰氯与9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)-1-壬醇反应成酯化物，反应温度在0-40℃，优选25℃。然后在丙酮中与碘化钾发生取代反应，反应温度为回流，反应时间为12小时，生成碘代化合物IV

(3)3，17β-二乙酸酯-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-6-酮

化合物II与化合物IV在一种无水非质子性溶剂，如乙醚、THF如THF中，使用强碱如氢氧化物，醇钾，醇钠等，优选叔丁醇钾，在较低的温度下-78℃-0℃，发生烷基化反应，反应温度优选-40℃，反应时间6-24小时，优选12小时。此处产品含量较低，需要使用柱层析纯化。柱层析洗脱剂可以是甲苯，乙酸乙酯的石油醚混合液，

(4)7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二乙酸酯

化合物V使用适当的还原剂，将6位羰基还原成亚甲基，如Pd，Pt，Ni硼氢化钠，硼氢化钾等一般性还原剂，优选钯碳。特别优选10％的钯碳。反应温度30-80℃，优选70℃，反应为常压

(5)7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇

化合物VI经强碱水解，生成化合物VII，其中碱为氢氧化钠或者氢氧化钾

(6)氟维司群

化合物VII使用一般温和的氧化剂，将硫氧化成亚砜，其中氧化剂为高碘酸钠，间氯过氧苯甲酸，双氧水等，优选高碘酸钠。得到粗品柱层析再使用乙酸乙酯析晶，精制后得到高纯的氟维司群