[发明专利]一种制备托伐普坦中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢苯并氮杂卓的方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan商品名：Samsca)是由Otsuka公司开发的非肽类AVP2受体拮抗，可用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。至今为止，已报道的关于托伐普坦的合成方法中，仅基本专利路线已经到期。

Bioorganic & Medicinal Chemistry，1999，7(8)，1743-1757中报道了由7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓和4-硝基-2-甲基苯甲酰氯在缚酸剂三乙胺存在下合成中间体(1)，其合成路线如下所示：

该方法制备中间体(1)文献只有32％的收率，且原料未反应完，影响提纯及收率。延长反应时间会增加收率，但会产生一个很大的烯醇式杂质(4)，该杂质很难重结晶除去。

发明内容

本发明的目的提供一种改进的制备托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢苯并氮杂卓(1)的方法。

本发明提供的具体方案如下：

一种制备托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢苯并氮杂卓的方法，包含以下步骤：在无机碱和非质子性有机溶剂存在下，7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(2)和4-硝基-2-甲基苯甲酰氯(3)反应得到式(1)化合物；合成路线如下所示：

本发明的方案中，其中无机碱可选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选为氢氧化钠；式(2)与无机碱的摩尔比一般为1∶1～1∶4，优选为1∶1～1∶2；非质子性有机溶剂优选为四氢呋喃，乙腈，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或者它们的混合物，进一步优选为乙腈；反应温度一般控制在0℃～40℃进行，优选在15℃～25℃的范围；反应时间一般控制在1～3小时，优选在1～1.5小时，时间超过3小时，烯醇式杂质(4)也会变大。

本明提供的7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢苯并氮杂卓的制备方法与现有技术相比收率大幅提高且得到产品纯度高，非常适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例一

将12.04g(0.0664mol)4-硝基-2-甲基苯甲酸加入100ml单颈烧瓶中，加入9.49g(1.2eq)二氯亚砜和12ml甲苯，再加入3滴DMF，回流反应4个小时，减压蒸出溶剂和多余二氯亚砜，得13.3g棕黄色油状物，冷凝后得固体；溶于5ml乙腈中备用。

将10g(0.051mol)7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓加入100ml三颈烧瓶中，用50ml乙腈将其溶解，再加入2.04g(1eq)NaOH，搅拌，滴加13.3g4-硝基-2-甲基苯甲酰氯的5ml乙腈溶液，室温反应，随着反应的进行，反应液逐渐由深绿色逐渐变成浅绿色，同时有大量白色固体析出，60min后滴加完毕，停止反应，将反应液浓缩到快干，加入100ml二氯甲烷将其溶解，加入100ml水洗涤，分离有机层，再用100ml水洗涤一次有机层，再次分离有机层，向浅绿色有机层加入3g硅胶室温搅拌2min，过滤，得棕红色滤液。蒸干溶剂，得棕色油状物。用30ml乙腈加热回流使油状物全溶，然后再加入30ml甲基叔丁基醚，冷却至室温后有固体析出，将其放置冰水浴中搅拌，过滤，用甲基叔丁基醚冲洗滤饼，抽干，干燥后得13.4g浅黄色粉末，收率73％，HPLC纯度99.74％。

实施例二

将24.08g(0.133mol)4-硝基-2-甲基苯甲酸加入250ml单颈烧瓶中，加入63.26g(4eq)二氯亚砜，回流反应5个小时，减压蒸出多余的二氯亚砜，得26.6g棕黄色油状物，冷凝后得固体；溶于10ml乙腈中备用。

将20g(0.102mol)7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓加入250ml三颈烧瓶中，用100ml乙腈将其溶解，再加入4.08g(1eq)NaOH，搅拌，滴加26.6g4-硝基-2-甲基苯甲酰氯的10ml乙腈溶液，室温反应，随着反应的进行，反应液逐渐由深绿色逐渐变成浅绿色，同时有大量白色固体析出，60min后滴加完毕，停止反应，将反应液浓缩到快干，加入200ml二氯甲烷将其溶解，加入200ml水洗涤，分离有机层，再用200ml水洗涤一次有机层，再次分离有机层，向浅绿色有机层加入5g硅胶室温搅拌2min，过滤，得棕红色滤液。蒸干溶剂，得棕色油状物。用60ml乙腈加热回流使油状物全溶，然后再加入60ml甲基叔丁基醚，冷却至室温后有固体析出，将其放置冰水浴中搅拌，过滤，用甲基叔丁基醚冲洗滤饼，抽干，干燥后得25.3g浅黄色粉末，收率69％，HPLC纯度99.52％。