[发明专利]单取代对位氯代苯胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及取代对位氯代苯胺的制备方法。

背景技术

含取代基的氯代苯胺，如单取代对位氯代苯胺，在医药及农药中具有非常广泛的运用。

自从上世纪70年代初，Crocker等人(J.Chem.SOC.(C)，1970，p1982)开展了取代酚羟基对位用氯化铜氯代的实验以来，还没有人对取代苯胺的氯代情况进行系统研究。

但含取代基氯代苯胺的制备，在工业界一直比较繁琐。一般通过先保护氨基、再氯代、分离，最后脱保护的方法制备；也有通过其他的底物上氨基或其他官能团的方法，但其在制备上成本高、污染大、合成步骤长。

发明内容

本发明的目的是公开一种单取代对位氯代苯胺的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

将底物在溶剂中，在通入氧气和氯化氢气体下，与氯化铜反应，然后从反应产物中，收集所述的单取代对位氯代苯胺，其通式如式I或式II所示：

其中：

R₁代表CH₃、OCH₃、F、CF₃或NO₂；

R₂代表CH₃、OCH₃、F、或CF₃；

所述的底物的结构通式如III式和式IV所示：

其中：

R₃代表CH₃、OCH₃、F、CF₃或NO₂，且R₃＝R₁；

R₄代表CH₃、OCH₃、F、或CF₃，且R₄＝R₂；

反应温度为0-100℃，优选30-70℃，反应时间为0.15～24小时，优选1-8小时；

底物与氯化铜的摩尔比为0.5～10；

氧气的通入量为0.01～0.05摩尔/小时，氯化氢气体的通入量为0.01～0.03摩尔/小时；反应过程中，通氧气及氯化氢气体，氧气可以使在反应中被还原的CuCl转化为CuCl₂，氯化氢是为了防止反应产物在该条件下发生进一步聚合；

所述的溶剂选自重量浓度10～36％的盐酸、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或离子液体，所述离子液体如氯化1-己基-3-甲基咪唑、氯化1-异丁基-3-甲基咪唑、氯化1-戊基-3-甲基咪唑；

优选的为重量浓度25～36％的盐酸、四氢呋喃或氯化1-己基-3-甲基咪唑；

溶剂中，底物的含量为0.01～0.1g/ml；

反应通式如下：

R₁、R₃、R₂、R₄定义同上。

优选的，所述的单取代对位氯代苯胺为：4-氯-2-甲基苯胺、4-氯-2-甲氧基苯胺、4-氯-2-氟苯胺、4-氯-2-三氟甲基苯胺、4-氯-2-硝基苯胺、4-氯-3-甲基苯胺、4-氯-3-甲氧基苯胺、4-氯-3-氟苯胺或4-氯-3-三氟甲基苯胺，其结构式分别为：

发明人发现，在该类反应中，Cu²⁺首先氧化苯环，从苯环上夺得一个电子，形成不稳定中间态2或2’，然后Cl^-离子扑灭该高能态，通过计算显示中间态2明显比中间态2’能量低，故得到以氨基对位的氯代产物为主。反应机理如下：

实验发现，将CuCl₂与溶剂加入底物进行反应，待反应结束后，用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取，生成物和少量的副产物都可以萃取出来，而CuCl₂和CuCl仍然留在溶剂中，直接可用于第二次反应。连续1-4次反应后，只需通入少量的氧气就可以使CuCl₂再生，循环使用，收率和位置选择性也获得了较好的结果。