[发明专利]硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的一种新的固体制剂，具体涉及硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。 

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，是法国赛诺菲-圣德拉堡公司研究开发部研制的新药——硫酸氢氯吡格雷(商品名：波立维，Plavix)。硫酸氢氯吡格雷的化学名称为：2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量：419.90，结构式如下： 

硫酸氢氯吡格雷是具有独特作用机制(ADP受体拮抗)的血小板聚集抑制剂，它特异而强有力地抑制ADP诱导的血小板聚集。用于缺血性疾病高危患者，可防止其进一步事件再发的可能性。其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。氯吡格雷比阿司匹林更有效，它降低缺血性卒中、心梗或血管性死亡的组合事件相对危险性较阿司匹林优8.7％(P＝0.043)。和阿司匹林相比，氯吡格雷进一步降低事件的绝对次数达26％。硫酸氢氯吡格雷的 治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的硫酸氢氯吡格雷的形式应可提供高生物利用度，以使该药物进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的药物的量达到最小化。 

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP11b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，必须经生物转化才能发挥药效，可用于治疗和预防各种血小板相关的血管疾病，例如中风、脑动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、心律不齐、外周动脉疾病和伯格式病。另，由于氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓作用，减少了动脉阻塞的机会，可有效预防中风和心脏病发作，并能预防和治疗动脉粥样硬化。 

氯吡格雷通常以氯吡格雷硫酸盐形式(即硫酸氢氯吡格雷)给药，目前市场上销售的只有片剂，然而这种片剂却存在以下问题：硫酸氢氯吡格雷片剂中的氯吡格雷较容易转化为氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋体较容易转化为左旋体。现有报道表明氯吡格雷的左旋体几乎没有抗血小板凝集的作用，而且动物实验结果显示氯吡格雷的左旋体的毒性明显高于氯吡格雷的右旋体，所以其片剂的生物利用度较低。 

现有技术中还有一些关于硫酸氢氯吡格雷制剂技术的报道。例如，CN101396350A公开而来一种硫酸氢氯吡格雷的分散片及其制法，其通过改变制粒方法和压片方法来制备固体制剂，但并不解决生物利用度低的问题；专利CN101690719A公开了一种硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制造工艺，其由硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的粘合剂制成颗粒。但服用不方便，生 物利用度低；专利CN101590023A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，由硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂组成，其生物利用度低； 

US4591592公开了采用安息香酸、酒石酸或富马酸作抗氧剂和硬脂酸镁混合采用湿法制粒压片解决氯吡格雷降解的问题；US5520928公开了采用硬脂酸代替硬脂酸镁作为片剂的润滑剂，采用干法压片解决氯吡格雷降解的问题；WO0001364公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作润滑剂，采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；WO2005070464公开了通过使用氢化蓖麻油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂采用直接压片法克服片剂中的氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；CN1935119A公开了使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂作为润滑剂，通过研磨等量递加法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生，采用直接压片法增加固体制剂的稳定性和安全性；还有一些如EP1310245公开了润滑剂采用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁进行压片，防止氯吡格雷降解。 

然而，上述方法制备的硫酸氢氯吡格雷制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。