[发明专利]盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂及其制法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

盐酸帕罗西汀为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于甲醇，在乙醇中溶解，在水中微溶，其化学名称为：(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-{[3，4-(甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶盐酸盐，分子式：C₁₉H₂₀NO₃F·HCl，分子量：365.84，结构式为：

盐酸帕罗西汀由美国开发，其为选择性中枢神经5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。对其它递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小。

盐酸帕罗西汀口服易吸收，不受抗酸药物或食物的影响，口服30mg，达峰浓度时间为6.3h，峰浓度为17.6ug/ml，T1/2为24h，表观分积为3-28L/kg。血浆蛋白结合率为95％。7-14日内达稳态血浆浓度，并迅速分布到各组织器官，在肝脏代谢，约2％以原形从尿中排出，其余则以代谢物形式从尿中排出，小部分从粪便排泄。临床用于治疗抑郁症。亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑障碍。

现在以盐酸帕罗西汀为药物活性成分的上市药物制剂主要为片剂。盐酸帕罗西汀片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，影响了盐酸帕罗西汀临床治疗作用的发挥。

WO9520964A公开了一种含有帕罗西汀树脂配合物的口服药物组合物，以掩蔽帕罗西汀的苦味。WO9703670A公开了一种帕罗西汀控释组合物，以减少帕罗西汀口服片剂的副作用。WO9926625A公开了增溶的帕罗西汀制剂，以提高其溶解度。WO9520964A公开了帕罗西汀在除非无水操作，否则会变成粉红色。CN1568987A公开了一种盐酸帕罗西汀滴丸剂，虽然出现了丸剂，生物利用度各方面得到了提高，但是相对于我们现在所做的脂质体固体制剂来说，其长期稳定性和毒副作用都有待提高。CN1853631A公开了含有包衣掩味的帕罗西汀的快速崩解剂。WO2006033505A公开了将帕罗西汀衍生化的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以及包含帕罗西汀和胆酸或胆酸衍生物的组合物。CN101143136A公开了一种帕罗西汀缓释微丸制剂，其特征在于：所述的制剂含有聚合的缓释组合物，包括：含有治疗有效剂量和/或预防剂量的帕罗西汀的片芯，以及应用于所述片芯的微丸，它部分地覆盖该片芯的表面，在含水液体中缓慢溶解。CN101371836A公开了一种含有帕罗西汀或其药学上适用的盐的延时和缓慢释放组合物，其特征在于该组合物为一种在口服经过胃后被缓慢释放的肠溶缓释组合物。以上这些制剂依然存在各种不足。

脂质体的主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内后被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，从而改变被包封药物的体内分布，使药物主要在脾、肝、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将盐酸帕罗西汀制成脂质体，则有望克服现有的盐酸帕罗西汀制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，提高了制剂产品质量，降低了毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。

但是，制备脂质体需要选择适当的脂质体组成成分和制法，而这需要进行大量试验筛选且具有一定的难度。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封药物的性质直接密切相关，故，选择什么样的成分形成具有良好品质的盐酸帕罗西汀脂质体是亟待解决的课题。

我们通过大量的研究实验，令人惊奇地发现，采用特定赋形剂和盐酸帕罗西汀制成的脂质体固体制剂，可进一步有效地提高主药的稳定性，同时提高药物的溶出度，延缓药物的释放，增加药物在体内的保留时间。

发明内容

发明人经过大量研究发现，通过选用特定重量配比的盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600，可以形成品质优异的盐酸帕罗西汀脂质体，再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

本发明的目的是提供一种盐酸帕罗西汀脂质体，其由包括以下重量配比的原辅料成分制成：