[发明专利]氟伐他汀钠脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种氟伐他汀钠脂质体固体制剂，属于医药制剂领域。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”的“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。近年来，国内外的高血压防治指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。进一步可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)，化学名称为3R*，5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠，分子式C₂₄H₂₅FNNaO₄，结构式为：

氟伐他汀钠，由瑞典Sandoz AG研制开发，于1993年在美国首次上市，是第一个通过全合成得到的HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂，是一个全合成的降胆固醇药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。本品的作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，提高LDL微粒的摄取，对降低血清的总胆甾醇量，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平具有显著效果。

在现有技术中广为人知的是，用于治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物组合物中的许多HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类)在pH小于约8时极易降解。因此，所述现有技术中的药物组合物还包含碱化稳定剂以保持pH并避免HMG-CoA还原酶抑制剂的降解。通常，还发现HMG-CoA还原酶抑制剂在潮湿和光照条件下不稳定。

专利文献CN100486572C公开了一种他汀类；药物的新剂型，是一种用他汀类药物加载体制成的干混悬剂。

2007年刘郁、刘连新报道了氟伐他汀钠分散片的制备，以乳糖、微晶纤维素各40％为填充剂，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠各5％和低取代羟丙纤维素10％为崩解剂，湿法制粒制备分散片。所制的分散片处方合理，崩解快、溶出快而安全。

上述的氟伐他汀钠药物剂型虽然筛选了特定的辅料进行制备，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，还伴有不可避免时常出现的的多种不良症状，从而导致氟伐他汀钠生物利用度低，进一步给临床使用带来隐患。

目前上市的氟伐他汀钠的剂型有胶囊剂和缓释片，然而其长期稳定性仍然有待提高，毒副作用有待降低。

脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以保持药物稳定性、提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

综上所述，鉴于现有技术中氟伐他汀钠及其固定制剂存在的物化性质以及生物利用度的药效学方面中存在的问题，本发明人通过长期地研究，在付出创造性劳动之后，获得了具有远高于现有技术的生物利用度的氟伐他汀钠脂质体制剂及其固体制剂。

发明内容

为了提高氟伐他汀钠的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对氟伐他汀钠脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和氟伐他汀钠制成的脂质体固体制剂有效的克服了普通固体制剂主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

本发明的目的之一，提供一种氟伐他汀钠脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：