[发明专利]冷藏温度稳定的流感疫苗组合物

说明书

本发明专利申请是国际申请日为2005年10月4日、国际申请号为PCT/US2005/035614、进入中国国家阶段的申请号为200580039793.7、发明名称为“冷藏温度稳定的流感疫苗组合物”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

抗流感的各种毒株和演变毒株的疫苗对于社区健康和经济上都至关重要，因为每年有许多个体感染不同毒株和不同类型的流感病毒。特别是婴儿、老年人、那些卫生保健不足和免疫受损的人处于因这种感染而死亡的风险中。流感感染问题因新型流感毒株易于演变而愈加复杂，因此需要不断制造新型疫苗。

过去50年间生产了许多对不同流感病毒能产生特异性免疫保护应答的疫苗，包括，例如全病毒疫苗、裂解病毒疫苗、表面抗原疫苗和减毒活病毒疫苗。然而，尽管这些疫苗类型的合适制剂能产生全身性免疫应答，但减毒活病毒疫苗具有能刺激呼吸道局部粘膜免疫力的优点。因此，若能快速且经济地生产易于储存/运输的含减毒活病毒的疫苗非常理想。疫苗若能在冷藏温度(例如，2-8℃)储存/运输则更加理想。

迄今为止，在美国可商业购得的所有流感疫苗是在鸡胚蛋中增殖。虽然流感病毒在鸡蛋中生长良好，但疫苗的产量取决于这种鸡蛋的可利用量。因为必须组织(这种)鸡蛋的供应，和在下一流感爆发季前数月选择可用于疫苗生产的毒株，所以此方法的灵活性有限，常导致生产和销售滞后和短缺。因此，非常需要能提高所生产疫苗稳定性(例如，在冷藏温度)的方法，例如这种方法能防止疫苗储存时变质，否则可能需要重新生产等。

近年来也开发了通过细胞培养制备流感疫苗的系统(参见，例如Furminger.，“疫苗生产”(Vaccine Production)，刊于Nicholson等编，《流感教材》(Textbook of Influenza)，第324-332页；Merten等，(1996)，“在用于疫苗制备的细胞培养物中生产流感疫苗”(Production of influenza virus in cell cultures for vaccine preparation)，刊于Cohen和Shafferman编，《疫苗设计和生产的新方案》(Novel Strategies in Design and Production of Vaccines)，第141-151页)，因此，也非常需要能在这些系统中提高疫苗组合物稳定性(例如，在冷藏温度储存/运输)的任何方法。

本发明人与同事在制备流感病毒疫苗生产中做了大量工作；参见，例如2002年4月26日提交的美国专利申请号60/375,675；2003年4月25日提交的PCT/US03/12728；2003年4月25日提交的10/423,828和2005年5月20日提交的PCT/US05/017734。

本发明提供，例如在冷藏温度(例如4℃)稳定的疫苗组合物和生产该疫苗组合物的方法。本发明的各方面内容适用于常规的鸡蛋和新型细胞培养物的疫苗生产方法(也适用于组合系统)，包括可从下文明白的许多其它优点。

发明概述

本发明提供在4℃到8℃温度范围基本稳定的液体疫苗制剂。这些和其它液体制剂是本发明的具体实施方案，在本文中称为，例如“本发明疫苗制剂”、“冷藏稳定的疫苗制剂”、“本发明液体制剂”、“本发明制剂”、“冷藏温度稳定(RTS)的本发明制剂”或简单称为“本发明组合物”或“本发明病毒组合物”。

本发明提供在4℃到8℃温度范围基本稳定的液体疫苗制剂。在本发明的一个具体实施方案中，本发明液体疫苗制剂在2℃到8℃温度范围内或在4℃，在3个月，或4个月，或5个月，或6个月，或9个月，或12个月，或18个月，或24个月，或36个月或48个月期间基本稳定，即在所述时间段终点的效力丧失(例如，流感病毒效力丧失)可以接受，例如效力丧失介于0.5-1.0log，或效力(丧失)低于0.5log，或低于1.0log。

一个实施方案提供含有流感活病毒的本发明冷藏稳定的疫苗制剂。例如，本发明制剂包括以下一种或多种：减毒流感病毒，冷适应(cold-adapted)流感病毒、温度敏感型流感病毒、减毒的冷适应温度敏感型流感病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒。在一个实施方案中，本发明液体疫苗制剂包含两种甲型流感病毒毒株和一种乙型流感病毒毒株。

或者，本发明制剂可包含其它活病毒，例如副黏病毒(例如，RSV、麻疹病毒、腮腺炎病毒、仙台病毒、新城疫病毒)和副流感病毒。

本发明还提供含有本发明制剂的免疫原性组合物。本发明还提供含有本发明制剂和免疫原性组合物的疫苗(例如，流感疫苗)。