[发明专利]一种多西他赛脂质微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液及其制备方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)是由罗纳普朗克·乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，属微管解聚抑制剂，它通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。

多西他赛化学名称为：{2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]}-β-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯。其结构式为：

分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄

分子量：807.88

多西他赛为目前临床上常用的效果显著的抗肿瘤药物，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌以及前列腺癌的临床治疗。多西他赛已有的制剂都有理想的抗肿瘤效果，但是其制剂开发却一直受到其极差的溶解性的制约(水中溶解度约0.006～0.007mg/ml)。

为解决这一问题，传统制剂学采取了大量加入表面活性剂(如聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80)的做法，但是临床研究显示，Cremophor EL不仅能够诱导超敏反应，而且给这类抗肿瘤药物带来极为不利的药代动力学改变，又由于严重的外周神经毒，使用剂量上受到限制。而用聚山梨酯80作为潜溶剂增溶多西他赛（比如现今用于临床的多西他赛注射液泰索帝，即以聚山梨酯80作为潜溶剂，制成粘稠状注射用浓缩液），发现其和多种毒性反应有关，其中文献报道较多的包括有严重的过敏反应及周围神经病变。因此，在临床使用时，剂量也受到极大的限制。患者常常需要提前口服皮质激素和抗组织胺类(西咪替丁、苯海拉明)药物加以预防，且需谨慎监测整个用药过程，给临床用药带来巨大不便；同时，这种非水溶剂给药系统极其不稳定的理化性质使得多西他赛注射用浓缩液的临床配制及使用过程非常不便：泰索帝使用时需先以专用稀释剂（13%(v/v) 注射用乙醇水溶液）配置预注射液，再用注射溶媒稀释至0.3～0.9 g/L后静脉滴注。在整个过程中可能因药物溶解或转移稀释过程产生二次污染，并且制剂稀释后有析出药物结晶的可能。故泰索帝说明书强调：泰索帝预注射液应于配制后立即使用。其理化特性研究表明不论是在2-8℃或室温保存，预注射液的稳定性为8小时，注射液在室温条件下应于配制后4小时内使用。

临床上不良反应的发生及使用上的不便迫使我们寻找新的剂型，以剂型的优势充分发挥药物的疗效，降低不良反应，简化临床使用过程。在所有关于多西他赛新型制剂的探索中，脂质微球制剂因其载药量大、能有效增加所包裹药物的稳定性、大幅降低药物刺激性、安全且易于工业化生产等特殊优点而受到制剂领域的普遍关注。

脂质微球与传统制剂学领域亚微乳剂的概念相同，是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成的微粒分散体系，平均粒径在200nm左右。现今国内已有多个关于多西他赛的脂质微球注射液申请到专利，如：CN100998559A（多烯紫杉醇亚微乳注射剂及其制备方法）、CN1857222A（多烯紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法）、CN101433533A（一种紫杉醇或多烯紫杉醇静脉注射乳剂）等。但是，这些以传统方法制备的脂质微球制剂载药量有限，且均不能经受热压灭菌，长期稳定性试验中有关物质增加显著，严重阻碍了这些制剂的进一步产业化发展与实际应用。专利CN101601648A（多烯紫杉醇磷脂复合物静脉注射用亚微乳剂及其制备方法）采用先制备磷脂复合物，再制备亚微乳剂的方法，从一定程度上提高了多西他赛的载药量与稳定性，但是，仍然不能耐受热压灭菌，且磷脂复合物制备过程中使用的大量四氢呋喃、二氯甲烷等毒性有机溶剂不易完全除尽，给用药安全带来巨大隐忧。

专利CN1965820A（一种含有多西他赛的脂质微球、冻干脂质微球及制备方法）所公开的制备方法中，所涉及的需要高压灭菌的脂质微球注射液均采用了大量的维生素E和吐温-80，但是Earhart R.H(1999)等人曾报道此两种辅料具有严重的不良反应和毒副作用；且冻干过程费时耗力，不仅大幅增加了制备成本，且冻干产物稳定性不可控。因此，在实际应用中也具有很大的局限性。