[发明专利]带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙泊酚的衍生物，具体讲是一种带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物，以及其制备方法和在药学中的应用。

背景技术

    丙泊酚（Propofol），即2,6-二异丙基苯酚，是目前临床上广泛应用的全身麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物，具有起效快，代谢失活快的特点。该化合物自1977首次作出临床报告以来，已逐步在全世界范围内得以推广应用。丙泊酚除了在麻醉方面的药理作用外，还发现具有其他多方面的药理作用，如抗癫痫、治疗偏头痛等，口服丙泊酚衍生的研究因此成为研究热点。由于丙泊酚具有十分显著的首过效应，需要对其进行修饰降低首过效应，而修饰后的丙泊酚衍生物若不能快速释放出丙泊酚原药，则又无法起到期待的药理作用。因此，对经各种化学修饰的丙泊酚衍生物的研究，是目前的一个热点课题。

发明内容

    鉴于上述情况，本发明首先提供了一种带有氨基酸酯取代末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物，并进一步提供该化合物的制备方法，以及该化合物在药学中的应用。

    本发明带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物，为式（Ⅰ）所示的结构，或者是该结构化合物与HCl或CF₃COOH所形成的盐。其中，式（Ⅰ）中的Y为C_1~4的直链碳链，R为H或CH₃。

（Ⅰ）

上述式（Ⅰ）化合物中，所说的Y优选为-CH₂-CH₂-。

进一步，在上述结构基础上，所说式（Ⅰ）中的Y还允许为至少有一个H被取代，即Y中至少可以带有一个甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基形式的结构。

本发明上述带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物的基本制备方法，是可以由公开号CN101906039A所披露的丙泊酚羟基酸酯（Ⅲ）为原料，在脱水剂存在下，与带有叔丁氧羰基保护基的氨基酸反应，得到中间体化合物（Ⅳ），然后与干燥的HCl或三氟醋酸混合，充分搅拌下脱除叔丁氧羰基保护基，得到式（Ⅰ）的HCl或CF₃COOH盐形式的产物。反应过程如下：

 （Ⅲ）                         （Ⅳ）                         （Ⅰ）

如需得到非盐形式的式（Ⅰ）结构化合物，则可以将上述得到的相应HCl或CF₃COOH盐形式的产物（Ⅰ），进一步用药学中可以接受的碱性水溶液充分转化后，即可以得到非盐形式的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物（Ⅰ）。一般情况下，所说的药学中可以接受的碱性水溶液，优选的是氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。

上述制备方法中，由丙泊酚羟基酸酯（Ⅲ）制备中间体化合物（Ⅳ），是一种由羧酸与酚羟基脱水缩合成酯的反应。实验显示，在作为反应前后的原料和产物的诸多良溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙醚等常用溶剂中，均可以顺利进行。

此外，在反应过程中如配合使用适当的脱水剂，通常都可以有利于反应的进行和完成。实验显示，在本发明上述制备中间体化合物（Ⅳ）时，优选采用的脱水剂为目前已广泛使用的N,N-二环己基碳二酰亚胺（DCC）等。所说的酯化反应在例如0℃~50℃，特别是在室温或简单加热的温和条件下，都可以顺利进行和完成。

由于本发明上述式（Ⅰ）结构的化合物实质上是一种丙泊酚的前药化合物，其进入生物体内后，结构中的末端氨基酸部分随代谢作用将被脱除，因此制备时，式（Ⅰ）结构中的末端氨基酸结构，优选为人体可接受的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸等。

作为丙泊酚的前体药物的本发明上述式（Ⅰ）结构的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯或其相应的盐类化合物中，由于屏蔽了丙泊酚结构中首过消除时被攻击和易被氧化的的羟基，因此能具有降低丙泊酚首过代谢的能力和较好的体外稳定性，且其中的盐类化合物可溶于水。实验结果显示，该化合物在配置成药学上可以接受的剂型经静脉途径进入体内以后，可以快速分解并释放出其中的丙泊酚成分而产生镇静催眠和/或麻醉效应。而且分解后由式（Ⅰ）化合物释放出来的羟基酸、氨基酸或对应的酯化产物等，对于人体或其它生物体也没有毒性，甚至可以为肌体所利用。因此，本发明的上述式（Ⅰ）形式的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯或其相应的盐类化合物，可以作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物应用，并能产生理想的效果。