[发明专利]罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂。 

背景技术

肺部细菌感染是呼吸系统的常见病、多发病，主要临床表现以咳嗽、咳痰为主，一般多采用抗生素治疗。但在一些痰量较多的细菌性呼吸道感染病例中，虽然合理地使用了抗菌药物，有时仍得不到理想的疗效，其原因可能与痰液未得到通畅的引流有关。肺部是一个高度灌注的器官，一般来说，抗菌药物在肺里的浓度和血浆中相似，然而在脓肿的脓腔中和支气管的分泌物中血液难以灌注，那里的药物峰浓度远远低于血浆中浓度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌药物而是有赖于通畅的引流排出。人体本能的痰液反应是咳嗽。咳嗽是一种强烈的呼气性冲击动作，本身有两重性：它可以帮助清除进入呼吸道的异物和呼吸道内的各种刺激因子，促使呼吸道内产生的痰液顺利排出，从而可以减轻病症，这是有利的一个方面。但是，咳嗽对人体也有不利的一面。它可以使呼吸道内的感染扩散，长期剧烈咳嗽是促使其它疾病形成的一个因素，频繁的咳嗽，可引起呕吐，影响营养的摄入，影响休息、睡眠，消耗体力，影响人体的抗病能力。因此，肺部感染的有效治疗应包括合理地抗菌治疗和有效的药物祛痰。 

大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩展、鼻窦炎和中耳炎等。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。 

例如，中国专利申请CN1698040A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的复方罗红霉素散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。 

中国专利申请CN1582954A公开了一种罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，其具体公开的制剂形式有胶囊和片剂，但这种普通胶囊和片剂形式的复方罗红霉素，在口服后体内溶解较为缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。 

但是，罗红霉素几乎不溶于水，且属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密 切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。 

CN101712707A公开了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式，发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的疗效作用。 

本发明人从罗红霉素固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种罗红霉素一水合物结晶。本发明人进一步将所制备的结晶与盐酸氨溴索添加适宜的辅料制成干混悬剂，惊喜地发现本发明的干混悬剂药物混悬状况良好，溶出度提高，生物利用度提高，从而完成了本发明。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种罗红霉素一水合物结晶。 

本发明的第二目的在于提供上述罗红霉素一水合物结晶的制备方法，该方法工艺简单，操作方便，采用该方法制备的罗红霉素一水合物结晶吸湿性很低，基本无溶剂残留，长时间放置基本不降解，稳定性好。 

本发明的又一目的在于提供一种含有本发明所述的罗红霉素一水合物结晶或者采用本发明所述方法制得的罗红霉素一水合物结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂及其制备方法。本发明人惊喜地发现采用该罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，改善了药物溶出度，提高了生物利用度。 

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： 

一种罗红霉素一水合物结晶，分子式为C₄₁H₇₆N₂O₁₅·H₂O。 

所述的罗红霉素一水合物结晶用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°处显示出特征衍射峰。 

本发明的第二目的是通过如下技术方案实现的： 

一种罗红霉素一水合物结晶的制备方法，包括以下步骤：