[发明专利]头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。

背景技术

头孢特仑新戊酯，英文名：Cefteram Pivoxil，异名：头孢特仑酯，商品名：托米仑(Tomiron)，化学名(+)-(6R，7R)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.2]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯，分子式C₂₂H₂₇N₉O₇S₂，分子量593.63。本品为难溶于水的固体，熔点：约110℃，固态下光热稳定性较好，溶液中不稳定，遇酸、碱迅速分解。

本品为第三代口服头孢菌素，为头孢特仑经酯基结构修饰的前体药物，自身活性较弱，口服吸收后经酯酶水解生成活性头孢特仑而产生抗菌活性。对柠檬酸菌属、沙雷菌属及肠杆菌属等革兰阴性和阳性菌有光谱抗菌作用。临床主要用于链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、克雷白菌、变形杆菌及流感嗜血杆菌等引起的感染，如咽喉炎、扁桃腺炎、支气管炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、中耳炎及猩红热等。本品成人用量50mg-100mg(效价)/次，3次/日；儿童每日9mg-18mg(效价)/kg，分3次服。头孢特仑酯生物利用度低，并且受进食的影响，空腹时的生物利用度为14％，进食时为16％，这与其溶解性差、遇酸分解的特性有一定关系。现阶段有关头孢特仑酯给药技术的研究主要集中于口服各种制剂。

但是由于头孢特仑新戊酯难溶于水，溶出缓慢。中国专利申请200510021071.0公开了一种注射用头孢特仑组合物，它包括下述组分：作为活性成分的头孢特仑或其可药用盐和作为助溶性成分的助溶剂；所述助溶剂为碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱土金属的有机酸盐；头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.05～20。由于适量助溶剂的加入，使得该头孢特仑组合物成为易溶药物，具有很好的水溶性，作为注射药物使用，可充分发挥活性头孢特仑的抗菌作用，克服现有头孢特仑酯口服剂的缺陷能用于头孢特仑酯的全部适应症。

中国专利申请200710003963.7提供了头孢特仑酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：A)头孢特仑酯，和B)药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自B-环糊精或其衍生物中的一种或多种。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明的包合物明显增加了药物的溶解度和稳定性，同时具有较低的溶血刺激性和高的活性。

可见，上述方法均是采用加入一种药用辅料来改善头孢特仑酯溶解性或稳定性的。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。头孢特仑酯难溶于水，遇酸易分解，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度，使得临床使用上受到了很大的限制。

本发明人从头孢特仑新戊酯原料药入手，采用超声波法制备出了一种粒径很小的头孢特仑新戊酯晶体，并进一步将所得的头孢特仑新戊酯晶体加入药学上可接受的辅料制备成头孢特仑新戊酯组合物片剂，通过与普通的头孢特仑新戊酯片进行生物利用度的比较，惊喜地发现本发明的头孢特仑新戊酯晶体所制备的头孢特仑新戊酯组合物片剂的生物利用度要明显优于普通的头孢特仑新戊酯片。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢特仑新戊酯晶体，并惊喜地发现该晶体可使头孢特仑新戊酯能以较快的速度从药物中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用度。

本发明的第二目的在于提供一种头孢特仑新戊酯晶体的制备方法，该方法采用超声波和微乳液复合使用的方法制备出了粒径为1～5μm的头孢特仑新戊酯晶体，而且制备过程中，可以方便地实现头孢特仑新戊酯与表面活性剂的分离与纯化，表面活性剂及有机溶剂也可方便地回收利用。

本发明的又一目的在于提供一种含有本发明所述头孢特仑新戊酯晶体或者采用本发明所述方法制得的头孢特仑新戊酯晶体的头孢特仑新戊酯组合物片剂及其制备方法。该组合物中由于含有粒径很小的头孢特仑新戊酯晶体，从而改善了药物溶出度，提高了生物利用度，而且该药物组合物片剂的稳定性也很好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：