[发明专利]异香豆素及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异香豆素及其衍生物的制备方法。

背景技术

异香豆素是指具有苯并吡喃酮骨架结构的一类化合物，最初是从植物和微生物的代谢物中分离出来，因其与香豆素的骨架和天然来源非常相似而得名。

异香豆素及其衍生物具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶和除草等生理和生物活性；同时，异香豆素是合成杂环和碳环化合物十分有用的中间体；另外最近发现异香豆素及其衍生物有明显的抗癌活性，因此对此类化合物的合成研究更加活跃。传统的合成方法，合成路线繁多，收率比较低。最近利用过渡金属(金、钯、银等)催化炔烃分子内的环化来合成异香豆素结构，该方法产率虽高，但金、钯等价格昂贵，而且原料制备也复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用廉价催化剂及简单易得的原料，操作简便且效率高的制备异香豆素及其衍生物的方法。

本发明所提供的异香豆素及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：

在铜催化剂和碱性化合物存在的条件下，使邻卤苯甲酸和1，3-二羰基化合物进行反应得到所述异香豆素及其衍生物；所述异香豆素及其衍生物、邻卤苯甲酸和1，3-二羰基化合物的结构分别如式(I)、(II)和(III)所示：

其中，式(I)和(II)中的R表示连接在苯环上的1个取代基，所述R选自氢、烷基、烷氧基或卤原子；式(I)和(III)中的R¹选自烷基或芳基，R²选自氢或烷基；式(III)中的R³选自烷基或芳基；式(II)中的X表示Br或I。

式(I)和(II)中的R可进一步为C₁-C₃烷基、或C₁-C₂烷氧基、或F、Cl；

式(I)和(III)中的R¹可进一步为C₁-C₂烷基或苯基；R²可进一步为氢或C₁-C₂烷基；R³选自可进一步为C₁-C₃烷基或苯基。

上述制备方法中，所述铜催化剂具体可为CuCl、CuBr和CuI中的任意一种。

上述制备方法中，所述碱性化合物具体可为磷酸钾(K₃PO₄)或碳酸铯(Cs₂CO₃)。

上述制备方法中，所述反应可在溶剂中进行，所述溶剂可为二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯。所述溶剂在使用前均需经过无水处理。无水处理过程可以采用无水溶剂的一般处理方法，即商品的DMF用活化的分子筛干燥24小时后再减压蒸馏，然后在氮气下保存即可。对于甲苯可采用无水无氧溶剂的一般处理方法，即在高纯氮气下向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入商品甲苯、氢化钙，加热回流4-5小时后蒸馏，然后在氮气下保存即可。

上述制备方法中，所述邻卤苯甲酸、1，3-二羰基化合物、铜催化剂和碱性化合物的摩尔比可为1.0∶1.0∶0.1∶2.0。

上述制备方法中，所述反应的温度可为100℃-120℃，如100℃、110℃或120℃；所述反应的时间可为12小时-36小时，如12小时、24小时或36小时。

上述制备方法中，可通过向体系中加入水对反应进行淬灭；反应终止后，一般还需要经过萃取、洗涤、干燥、浓缩和柱层析等纯化过程得到产品。

所述萃取是以乙酸乙酯为萃取溶剂进行的；所述洗涤包括水洗两次和饱和食盐水洗一次；所述干燥是以无水硫酸镁或无水硫酸钠为干燥剂，干燥30分钟左右即可；所述浓缩可采用减压蒸馏或者旋转蒸发方法等将溶剂蒸干；所述柱层析以中性氧化硅为分离树脂，洗脱剂可以选择石油醚、正己烷、正戊烷等饱和烷烃与乙酸乙酯的体积比为5-10∶1的混合溶剂。

本发明提供的异香豆素及其衍生物的制备方法科学合理，所用的催化剂廉价且原料简单易得，可以合成得到其它方法不能合成的具有各种各样取代基的异香豆素衍生物，而且还具有操作简便、合成产率高、产品易于纯化等特点。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物的¹H NMR图谱。

图2为实施例2制备的化合物的¹H NMR图谱。

图3为实施例3制备的化合物的¹H NMR图谱。