[发明专利]二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶衍生物，具体地说是一种二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备，并涉及其在抑制白血病K562细胞增殖方面的应用。

背景技术

白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，它对人类的健康造成了严重的危害。据统计，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病，简称慢粒(Chronic Myelognous Leukemia，CML)，是临床上一种起病及发展相对缓慢的白血病。慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562对于自身调亡的抵抗力比其他的细胞系强，是导致慢性髓细胞性白细胞的主要因素之一。因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的治疗手段。

已有研究结果表明，二氢吡唑并六氢吡啶类化合物具有许多重要的生物和药理活性，但在治疗白血病方面，还没有关于二氢吡唑并六氢吡啶类化合物的报道。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可以抑制白血病K562细胞增殖的二氢吡唑并六氢吡啶类化合物。同时亦提供该化合物的制备方法。

本发明的技术方案是：式(I)所示二氢吡唑并六氢吡啶衍生物：

其中：R₁为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基中的一种；R₂为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、2-呋喃基、4-异丙基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基中的一种。

本发明还提供了上述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将取代胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)；

(2)将N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮(d)；

(3)N-取代哌啶-4-酮(d)的两个活泼亚甲基与两分子芳香醛进行反应脱去两分子水得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)；

(4)N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)与苯肼进行缩合反应，得到通式为(I)的二氢吡唑并六氢吡啶。

N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)为黄色油状物，N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)为黄色固体。

根据本发明所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，优选的是，步骤(1)所述反应中的溶剂为低级醇。此处的低级醇是指碳原子为1-4个的醇。

进一步地，该低级醇优选为甲醇。合成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(2)采用甲醇作为溶剂，通过搅拌使反应在均相体系中进行，由于回流温度较低，可减少了高温副反应的发生，大大加快了反应进程。

根据本发明所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，较好的是，步骤(2)所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠中的一种。

更优选地是，所述醇钠为甲醇钠。合成N-取代-4-哌啶酮(d)采用甲醇钠作为缩合剂，可以用25％(质量分数)盐酸溶液将环合产物提取，令其进入水相后水解脱羧得到。

优选的是，步骤(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步地，所述碱为8-15％质量浓度的氢氧化钠。更优选的是质量浓度为10％。

合成N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)时，可以选用10％质量分数的NaOH溶液作为催化剂，采用无水乙醇或甲醇为溶剂，常温搅拌下0.5h～2h即得到产物。

优选的是，步骤(4)所述缩合反应的缩合剂为乙醇钠。合成二氢吡唑并六氢吡啶衍生物(I)时，反应条件得到了优化，采用乙醇钠作为缩合剂，反应温度为乙醇回流温度，提高了反应产率，缩短了反应的时间。

本发明的反应式是：

本发明还提供了上述化合物在抑制白血病K562细胞的增殖活性中的应用。

本发明的优点是：

1、本发明中二氢吡唑并六氢吡啶衍生物对白血病K562细胞的增殖具有较高的抑制活性。

2、本发明方法工艺简单、生产容易。