[发明专利]一种制备厄他培南钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备碳青霉烯类抗生素的方法，具体涉及一种制备厄他培南钠的方法。

背景技术

厄他培南(ertapenem，如式1所示)是一种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，具体结构式如下：

厄他培南钠(如式2所示)作为厄他培南制剂的活性成分，其合成受到广泛关注。

厄他培南钠的合成通常按照以下路线进行：

具体而言，由1β-甲基碳青霉烯母核MAP与侧链ES’进行缩合反应，得到被保护的厄他培南中间体PE’，然后通过氢化还原反应脱去保护，经后处理得到厄他培南钠(式2)。其中，R₁为烯丙基、取代苄基；R₂为烯丙氧羰基、取代苄氧羰基或H₂⁺Cl^-；R₃为H、烯丙基或取代苄基。

目前已有的厄他培南钠的合成线路包括以下几种：

1、通过三保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成

在美国专利US5478820中，公开了以下两种三保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成厄他培南钠的技术方案：1)R₁、R₃为烯丙基，R₂为烯丙氧羰基；2)R₁、R₂为对硝基苄基，R₃为烯丙氧羰基。

2、通过双保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成

在PCT专利申请WO9802439中，公开了R₁、R₂为对硝基苄基，R₃为H的双保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成厄他培南钠的技术方案。

3、通过单保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成

在美国专利US6504027中，公开了R₁为对硝基苄基，R₂为H₂⁺Cl^-，R₃为H的单保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成厄他培南钠的技术方案。

显而易见，厄他培南钠的制备工艺经历了从三保护、双保护、单保护的发展历程。从绿色化学的“原子经济性”角度讲，即在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多的转化到最终产物中，单保护方式无疑是最为合理的。

但是，美国专利US6504027中公开的厄他培南钠的制备方法是采用一锅法的方式由MAP来制备厄他培南钠，虽然不用分离出厄他培南中间体PE’，但是将反应中多余的碱、生成的无机盐、二苯氧基膦酸及其他杂质都带入了氢化反应，这样，为了除去多余的碱和二苯氧基膦酸，需增加萃取处理步骤，加大后处理的难度，同时会在粗品中引入无机盐，影响产品纯度和含量，所以杂质在氢化前这一步必须尽量去除，以保证后续氢化反应的高效以及最终产品的质量，而一锅法的方式并不利于杂质的有效去除。

因此先分离出高纯度的厄他培南中间体，再进行氢化反应，有利于简便、高效地得到高质量的厄他培南钠。

发明内容

本发明人在研究中发现，在制备厄他培南中间体(简称PE)的过程中，由于将反应液倒入酸的水溶液中，得到的沉淀含水量较高，一般来说，制备得到化合物后，干燥脱水后有利于化合物的保存，但是厄他培南中间体对热比较敏感，在加热干燥时，若干燥条件不当，干燥时间长，会导致厄他培南中间体分解严重，导致进一步反应的产物杂质增加，纯度降低。此外，在工业生产中应用的大规模物料，即使进行长时间干燥，其内部也很难完全干燥(达到＜5％的含水量)。

因此，本发明的目的是，为克服所制备的产物杂质含量高及纯度低的缺点，提供一种新的制备厄他培南的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

一种制备厄他培南钠的方法，所述方法包括将以下通式PE所示的厄他培南中间体经过催化氢化反应得到厄他培南钠：