[发明专利]一种制备厄他培南钠的方法

权利要求书

1.一种制备厄他培南钠的方法，其特征在于，所述方法包括将以下通式PE所示的厄他培南中间体经过催化氢化反应得到厄他培南钠：

其中R₁为羧基保护基，选自对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基或三甲基硅烷基，优选R₁为对硝基苄基；

其中所述厄他培南中间体是未经干燥的厄他培南中间体，或者于20～30℃下干燥至含水量为5～65重量％的厄他培南中间体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化氢化反应的反应体系包含：

1)有机溶剂与水的混合溶剂；其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为四氢呋喃；且所述有机溶剂与水的体积比为1.05～1.5∶1，优选为1.05～1.2∶1；

2)催化剂，选自钯炭、锌粉、四(三苯基膦)钯中的一种或几种，优选钯炭，更优选7.5重量％钯炭；以及

3)碱化剂，优选碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应体系中，混合溶剂与厄他培南中间体的体积/摩尔比为10～30∶1，优选为16∶1；和/或碱化剂与厄他培南中间体的摩尔比为3～4∶1；和/或厄他培南中间体与催化剂的质量比为1.7～3∶1，优选为2.4∶1。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氢化反应条件包括：压力为10-17个大气压；温度为15～20℃；时间为30min～120min，优选60～90min。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)制备通式PE所示的厄他培南中间体；

2)催化氢化步骤1)制备的厄他培南中间体。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中制备的厄他培南中间体的方法包括将以下通式MAP所示的碳青霉烯母核与以下通式ES所示的厄他培南侧链在碱存在下进行反应：

其中R₁代表羧基保护基，选自对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基或三甲基硅烷基；优选R₁为对硝基苄基。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱选自二异丙基乙基胺、二异丙胺、四甲基胍、三乙胺、二乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种，优选四甲基胍和4-N，N-二甲氨基吡啶的混合物，所述碱与MAP的摩尔比优选为3～4∶1，更优选为3.3～3.5∶1；优选地，在所述步骤1)的反应中加入还原剂，所述还原剂选自有机磷试剂，如三正丁基磷、三苯基磷、三异丁基磷，优选三正丁基磷。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应完成后，先向反应液中滴入酸调节反应液pH为6.5～7.5，再将该反应液滴入酸的水溶液中，使得溶液pH为5.5～5.9；所述酸选自冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、甲酸、对甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、乙二酸和三氟乙酸中的一种或多种，优选为冰醋酸和/或磷酸二氢钾。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中还包括通过抽滤或离心分离所得反应沉淀，得到式PE所示的厄他培南中间体；或者，于20～30℃下干燥所得到的厄他培南中间体，使其含水量为5～65重量％。

10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

3)当所述步骤2)的反应完成后，先向反应液中滴入酸调节pH为5.5～6.0，抽滤，用二氯甲烷萃取滤液，得到的水相过滤后，加入活性炭抽滤，于-20～-10℃在等体积比甲醇与异丙醇的混合溶剂中析晶。