[发明专利]一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种眼用药物组合物及其制备方法，具体涉及一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物及其制备方法，属于眼用药物制备技术领域。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2012，分子量748.99)是第二代大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics，MA)，主要作用于50s核糖体亚单位而抑制细菌的蛋白合成发挥其抗菌作用。相比较第一代提高了酸稳定性和生物利用度(口服阿奇霉素500mg，其生物利用度达37％，而红霉素仅为25％)，延长了半衰期，改善了肠道吸收功能，增强了抗菌活性和组织移行性，毒性低，不良反应少。

目前，阿奇霉素在我国已经应用于临床多年，上市的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂和粉针剂，但国内阿奇霉素眼用制剂仍不完善。据文献报道，现有的阿奇霉素口服剂型适宜治疗衣原体和其他易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染，WHO建议治疗沙眼的方案之一是大剂量口服阿奇霉素。但是口服阿奇霉素治疗眼部感染时，需要至少口服1.0g剂量的阿奇霉素，才能使眼组织如泪液、角膜及结膜中阿奇霉素含量达到最小抑菌浓度(0.125μg/mL)，且导致全身各组织中均有较高血药浓度，造成副作用，同时口服大剂量阿奇霉素可能干扰胃肠道内正常菌群。如果将阿奇霉素直接用于眼部，则具有用药量少，直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用和避免副作用等优点。

国内研究阿奇霉素眼用制剂主要为滴眼剂、眼用凝胶。其中滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1％，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减小用药次数，但给药不便，剂量不易控制。

2007年4月底，美国FDA批准英斯皮雷制药(Inspire Pharmaceuticals)公司的1％阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)上市，用于治疗细菌性结膜炎。药品说明书中推荐阿奇霉素滴眼液给药方案是一患眼1滴，一日2次，用药2日；随后一日1滴，用药5日，一患眼1个疗程总共滴9滴，比目前市售治疗细菌性结膜炎的其它抗生素制剂可减少给药次数。在临床研究中，AzaSite最常见的不良反应是眼部刺激，发生率为1％-2％。AzaSite属于眼用释药系统开发的阿霉素滴眼液(美国专利：US7056893)，此释药系统是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为pH敏感凝胶，利用HPMC作为粘度调节剂制备的原位凝胶。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种直接作用于眼部的阿奇霉素制剂新组合物，其可用于治疗眼部细菌感染，且具有明显的抗菌作用。本发明的目的还在于提供了一种直接作用于眼部的阿奇霉素制剂新组合物的制备方法。

本发明的技术方案：一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物，由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂、络合剂、注射用水组成，其配方比例按重量份计如下：

阿奇霉素：25-38份；增稠剂泊洛沙姆407：2-4份、玻璃酸钠：5-8份和羟丙基甲基纤维素20-40份；抑菌剂苯扎氯铵0.075-0.090份；渗透压调节剂氯化钠16.9-20份；络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份；pH调节剂质量浓度为1N的氢氧化钠0-0.5份，质量浓度为0.5N磷酸180-210份；稀释剂注射用水2450-3800份。

所述阿奇霉素与泊洛沙姆407的重量比为1∶0.07-0.08。

所述阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1∶0.2-0.3。

所述阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶0.5-1.0。

所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物粘度为2500-5500cP。

所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法，按重量份计步骤如下：

(1)药物溶液的制备：取600-900份注射用水，加入25-38份阿奇霉素，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0.5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用质量浓度为1N的氢氧化钠调节pH值至6.3，称取抑菌剂苯扎氯铵0.075-0.090份，加入600-900份注射用水搅拌至使其完全溶解；

(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备：取200-500份注射用水，加入增稠剂玻璃酸钠5-8份，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆4072-4份，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；

(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)两种溶液混匀后，经0.22μm微孔滤膜加压过滤，得溶液A；