[发明专利]利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法。

背景技术

头孢唑肟丙匹酯是由日本京都药品公司研制的头孢唑肟双官能口服前体药物，对G⁺、G^-菌有广谱抗菌作用，由于对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生菌也显示较强的抗菌活力，对肾脏基本无毒性。其作用机制是通过抑制细菌壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，对治疗多种感染性疾病有较高疗效。其具有均衡的水溶性和脂溶性(脂水分配系数为115)，有利于肠吸收，大大提高了血药浓度，减少了用药剂量。因此，开发头孢唑肟丙匹酯对改善头孢菌素品种结构，满足临床需要具有一定的意义。其口服吸收利用度和生物活性较高。具有很高的甜度，其甜度为蔗糖的300倍，甜度纯正而无其他头孢类特有的令人不快的气味，不仅可以制成片剂、胶囊，而且可以制成颗粒剂、糖浆剂等而不必添加其他甜味剂和矫味剂，特别适合儿童服用。该药已完成III期临床，目前正在注册中，是近年可能上市的头孢菌素类药物。市场潜力巨大，具有极大开发价值。

然而目前国内外研究头孢唑肟丙匹酯的合成工艺的比较少，根据相关文献报道，其合成路线主要有两种：一种是对头孢唑肟酸的C-4位先进行酯化，而后再对C-7位侧链进行酰胺化；另一种则是先对C-7位先进行酰胺化，然后再对C-4位进行酯化。在上述的两种路线中都牵涉到原料化合物氨噻肟酸的活化问题，活化中要用到促进剂DM(2、2′-二硫代二苯并噻唑)。然而，最近的研究发现，促进剂DM在药物中的残留对人体有一定的影响，比如会发生蓄积现象，因此美国FDA对在美国市场销售的头孢三嗪中促进剂DM的含量进行了严格的规定。在已知的合成路线中，要么是应用到了DM促进剂，要么是生产的成本较高，均不利于生产的大规模应用。因此，开发不使用促进剂DM的新型活性酯是十分必要和迫切的。另外设计出实验条件温和，产率高，相对成本较低，适于工业化生产的合成路线将是今后发展努力的方向。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法，可有效解决当前用促进剂DM合成活性酯中造成的残留，成本高，质量差，效率低，不利于工业化生产的问题。

本发明解决的技术方案是，从氨噻肟酸出发，先将其制成一种活性酯(II)，然后将其再与7-ANCA进行缩合从而制得头孢唑肟酸2a，接着与卤代特戊酸甲酯进行酯化得到3a，再与保护的丙氨酸进行酰胺化得到4a，脱除保护基团，最终制得目标化合物(I)，然后依据优化的反应条件，从而制得头孢唑肟丙匹酯的类似物，具体是，将(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(称为1a)于有机溶剂中在缩合剂和催化剂的存在下与相应的羟基化合物制成活性酯(称为II)，再将羟基化合物制成活性酯与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(7-ANCA)在缚酸剂的条件下于有机溶剂中进行缩合，制得(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基-8-氧代-[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸(称为2a)，将2a与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行反应从而制得头孢唑肟酯(称为3a)，将3a同保护的氨基酸在缩合剂和催化剂存在的情况下于有机溶剂中进行缩合反应，从而制得保护的目标化合物(称为4a)；将制得的4a在脱除试剂作用下于有机溶剂中脱除保护基团，从而制得目标化合物(称为I)。

本发明方法简单，易操作，稳定可靠，促进剂DM合成活性酯中无残留，成本低，质量好，效率高，利于工业化生产，经济和社会效益巨大。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

本发明是利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯(称为I)，结构式是：

分子式是：HNMR(DMSO-d₆)δ：1.2(s，9H)，1.5(d，J＝7.2Hz，3H)，3.5～3.6(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1～4.2(m，1H)，5.2(d，J＝4.8Hz，1H)，5.8(d，J＝6.0Hz，1H)，5.9～6.0(m，2H)，6.6～6.7(m，1H)，7.5(s，1H)，8.5(d，J＝4.0Hz，3H)，9.7(d，J＝8.4Hz，1H)，13.0(br，1H)；

其制备方法是由以下步骤实现：