[发明专利]利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯及其制备方法

权利要求书

1.一种利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯，其特征在于，所述的头孢唑肟丙匹酯，结构式是：

分子式是：HNMR(DMSO-d₆)δ：1.2(s，9H)，1.5(d，J＝7.2Hz，3H)，3.5～3.6(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1～4.2(m，1H)，5.2(d，J＝4.8Hz，1H)，5.8(d，J＝6.0Hz，1H)，5.9～6.0(m，2H)，6.6～6.7(m，1H)，7.5(s，1H)，8.5(d，J＝4.0Hz，3H)，9.7(d，J＝8.4Hz，1H)，13.0(br，1H)。

2.权利要求1所述的利用头孢菌素类药物中间体合成的头孢唑肟丙匹酯的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：

(1)将(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸于有机溶剂中在缩合剂和催化剂的存在下与相应的羟基化合物反应生成活性酯，反应温度为-20℃-40℃，反应时间0.5-36小时，其中(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和活性酯的结构式分别是：

其中R₁为酰卤、苯硫酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三氮唑酯、N-羟基哌啶酯、硝基苯酯、氯代苯酯、8-喹啉基等的一种；

(2)将活性酯与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(7-ANCA)在缚酸剂的条件下于有机溶剂中进行缩合，制得(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基-8-氧代-[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸，结构式为：

(3)将(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亚胺]乙酰胺基-8-氧代-[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行反应从而制得头孢唑肟酯，结构式为：

(4)将头孢唑肟酯同氨基酸保护基团在缩合剂和催化剂存在的情况下于有机溶剂中进行缩合反应，反应温度在-20-40℃，反应时间为0.5-36小时，从而制得头孢菌素类药物中间体，结构式为：

其中：R₃为底物，即各种氨基酸或保护的氨基酸，如L-丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸的一种，以及一些小分子肽类，如肌肽、谷胱甘肽的一种；

(5)将制得的头孢菌素类药物中间体在脱除试剂作用下，于有机溶剂中反应脱除保护基团，反应温度-20-40℃，反应时间0.5-36小时，从而得到头孢唑肟丙匹酯，结构式是：

分子式是：HNMR(DMSO-d₆)δ：1.2(s，9H)，1.5(d，J＝7.2Hz，3H)，3.5～3.6(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1～4.2(m，1H)，5.2(d，J＝4.8Hz，1H)，5.8(d，J＝6.0Hz，1H)，5.9～6.0(m，2H)，6.6～6.7(m，1H)，7.5(s，1H)，8.5(d，J＝4.0Hz，3H)，9.7(d，J＝8.4Hz，1H)，13.0(br，1H)。