[发明专利]克拉霉素的一种制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种由(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)]肟化合物制备克拉霉素的新工艺。

背景技术：

克拉霉素(又名甲红霉素)，是红霉素6位羟基甲基化后制得的一个新的红霉素衍生物。由于C₆位羟基醚化后，阻止了酸性条件下红霉素环发生分子内环合反应生成红霉素8，9-脱水-6，9-半缩酮失活产物，从而提高了抗菌活性。克拉霉素用于治疗上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮肤软组织感染等，活性比红霉素强2-4倍，毒性只有红霉素的1/2-1/24。

美国专利4331803报道了对红霉素A上的2’位的羟基和3’位的二甲胺基保护后进行6位羟基甲基化反应，脱保护后得克拉霉素。由于红霉素A上的11位、12位及4”位也易同时发生甲基化反应，从而有较多副产物生成，影响产品质量和收率。

美国专利US0010128报道了一种红霉素6位羟基选择性甲基化的方法，是在甲苯和DMSO的混合溶剂中，以碘甲烷作甲基化试剂，在5-8℃反应2小时。该工艺甲基化反应时间长，易产生副产物，碘甲烷的使用使成本较高。

美国专利US0280230报道了一种克拉霉素的合成方法，以硫酸二甲酯作6位羟基的甲基化试剂进行甲基化反应，脱保护基后得克拉霉素。该工艺中硫酸二甲酯毒性大，操作困难；脱保护的时间长，影响产品的收率和质量，且后处理需要用二氯甲烷进行萃取，后处理步骤多，易产生“三废”，成本高，不适于工业化生产。

美国专利US4990602报道了一种克拉霉素的制备方法，用碘甲烷作甲基化试剂，反应时间100min，再进行脱保护反应得克拉霉素。该工艺甲基化反应时间长，易产生副产物；甲基化反应的后处理需用乙酸乙酯多次提取，后处理繁琐，成本高，不适于工业化生产。

欧洲专利EP0272110公开了一种有效合成克拉霉素的方法，以碘甲烷作红霉素6位羟基的甲基化试剂，反应得到甲基化物，脱保护基和脱肟反应后，经乙醇重结晶得到克拉霉素成品。该工艺也存在生产成本高的缺点，同时，甲酸的酸性较强，在高温脱保护反应中会有副产物生成。

美国专利US0280230报道了以(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)]肟化合物作保护物在THF和DMSO中与硫酸二甲酯反应，室温下反应1h，脱保护反应使用甲酸，需回流8h得到克拉霉素，该工艺使用四氢呋喃，回收成本较高，同时甲基化反应温度高，副产物不易抑制；脱保护反应中甲酸的使用也使得反应副产物较多。

美国专利US6617436报道了以(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)]肟化合物为保护物在混合溶剂MTBE和DMSO中与碘甲烷反应，再进行脱保护。该工艺虽避免了溶剂四氢呋喃的使用，但碘甲烷的毒性和较高的成本也使得该工艺不适于工业化生产。

发明内容：

本发明的目的是提供-种工艺简单、收率高、成本低、污染小、产品质量好、适于工业化生产的克拉霉素的生产方法，本发明包括两个步骤：A、先将(2′，4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)]肟化合物(I)进行甲基化反应得到甲基化物(II)；B、再将上述甲基化物(II)一步完成脱保护基、脱肟反应得克拉霉素(III)，反应式为：

A步骤的甲基化反应可以是如下的反应：以甲苯和二甲基亚砜为混合溶剂，化合物I和甲基化试剂溴甲烷反应，氢氧化钾作催化剂，反应结束后加水淬灭反应，补加甲苯后萃取分层，经过减压浓缩得甲基化物(II)。

A步骤反应中，反应物的摩尔比为：化合物I∶溴甲烷∶氢氧化钾＝1∶(I.0-3.0)∶(1.0-3.0)，甲基化反应的时间为15-120分钟，反应温度为0-15℃。

A步骤反应中，化合物I在溶剂中的浓度应控制在(0.05-0.08)mol/L。

B步骤是以醇溶剂和水作溶剂，甲基化物与乙酸和亚硫酸氢钠反应，得克拉霉素(III)。

B步骤反应物的摩尔比为甲基化物∶乙酸∶亚硫酸氢钠＝1∶(5-12)∶(5-12)。

B步骤反应，反应温度为50-80℃，反应时间为1-6小时。

B步骤反应结束后，降至室温，用氢氧化钠溶液调碱至10-11，析出结晶。