[发明专利]具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及14位以及1位和14位同时修饰的冬凌草甲素及ent-6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物。本发明公开了这些冬凌草甲素及ent-6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物的制备方法以及用于制备抗肿瘤药物的用途。 

背景技术

冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物。1967年，日本京都大学教授E.Fujita首次从延命草中提取分离了冬凌草甲素，并对其结构进行了鉴定分析(见E.Fujita，T.Fujita，et al.Chem.Comm.，1967，32：252)。1977年在国内首次得到冬凌草甲素，并经结构鉴定(见河南省医学科学院研究所药理药化组，河南医学院化学教研组，云南省植物研究所植物化学研究室。科学通报，1978，23：53)。冬凌草甲素具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现它对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性及抗癌作用机理研究倍受关注。 

冬凌草甲素等二萜类化合物，水溶性较差，限制了这类药物在临床上的应用。本课题组对冬凌草甲素C-1和C-14位进行结构修饰，得到一系列衍生物，不但提高了化合物的水溶性，而且抗肿瘤活性也较冬凌草甲素有所提高(见CN101139350；Jinyi Xu，JingYi Yang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：4741；Wang Lei，Ran Qian，et al.Chin.J.Nat.Med.，2011，9：194)。 

为寻找制备方便，并具有更强抗肿瘤活性的候选新药，本课题组还发明了ent-6，7-开环冬凌草甲素结构类型的新化合物，通过改变冬凌草甲素的空间构象，来改善其抗肿瘤活性，并通过对ent-6，7-开环冬凌草甲素的C-14位进行结构修饰和改造，获得了较冬凌草甲素具有更好抗肿瘤活性的衍生物。(见CN102002051A)。 

含氟药物具有生物活性较高、稳定性较强和不易产生耐药性等优势，因此，在化合物分子中引入氟原子已经成为开发新的抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗炎药物、中枢神经系统药物等的重要手段(见韩俭，杨小荣等。中国药房，2011，22：67)。药物分子结构中氟原子的引入 能够起到提高代谢稳定性、改善药代动力学性质以及增加配体与靶标蛋白结合能力等作用。 

本发明将含氟基团引入冬凌草甲素及ent-6，7-开环冬凌草甲素，对其进行结构改造研究，获得了通式为I、II和III的含氟衍生物。 

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好、代谢稳定以及药代动力学性质改善的冬凌草甲素衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。 

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案： 

通式I、II和III所示冬凌草甲素及ent-6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物或其可药用盐： 

其中R¹代表羟基、氧代、乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基； 

R²代表对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基、邻氟苯甲酰基、2，3，4，5-四氟苯甲酰基等多氟取代苯甲酰基、对氟苯乙酰基、间氟苯乙酰基、邻氟苯乙酰基、多氟取代苯乙酰基、对三氟甲基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、邻三氟甲基苯甲酰基、多三氟甲基取代苯甲酰基、对氟肉桂酰基、间氟肉桂酰基、邻氟肉桂酰基、多氟取代肉桂酰基、对三氟甲基肉桂酰基、间三氟甲基肉桂酰基、邻三氟甲基肉桂酰基、多三氟甲基取代肉桂酰基、含氟乙酰基、含氟丙酰基、含氟丁酰基、含氟戊酰基等； 

R³代表羟基、氧代、乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基；

R⁴代表乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄基、氧代； 

本发明通式I、II和III的冬凌草甲素衍生物，其中 

R¹优选代表羟基、氧代、乙酰氧基。 

R²优选代表对三氟甲基苯甲酰基、对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基、邻氟苯甲酰基、对氟苯乙酰基、2，3，4，5-四氟苯甲酰基、对氟肉桂酰基。