[发明专利]基于地塞米松与紫杉醇的双组分药物小分子水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明的技术方案涉及一类同时含有地塞米松和紫杉醇的小分子水凝胶前体分子和制备方法以及用二硫键还原这种手段促使前体分子形成类似果冻的水凝胶，具体说是同时含有两种药物分子的水凝胶前体分子和其制备方法及其形成水凝胶的方法 

背景技术

紫杉醇是20世纪90年代应用于临床的新一代广谱抗癌药。由于其水溶性差，目前临床上使用的紫杉醇制剂多以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇(1∶1)混合液作为助溶剂。给药前用生理盐水或者5％葡萄糖稀释到终浓度为0.4-1.4mmolL^-1，这些助溶剂可导致多种不良反应，比较明确的包括过敏反应和神经毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血循环中形成的小微粒能将紫杉醇分子包裹，阻碍了药物的作用。为了解决紫杉醇水溶性差和现在临床制剂的毒副作用，许多科学家一直在探索具有毒副作用小，靶向性强且具有缓释作用的药物载体。最近美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌的治疗。虽然国内很多科学家都在紫杉醇方面进行了有益的探索，但是现在很多专利都归国外所有；目前为止，国内还没有自己开发的关于紫杉醇等抗癌药方面的药物，这些技术大多为国外所有。因此研究出一种抗癌药(如紫杉醇)的药物传输系统迫在眉睫。小分子水凝胶是近年来发展起来的一类新的生物材料，它是由小分子水凝胶成胶因子(hydrogelator)通过非共价键力、在一定的外界刺激下自组装形成的一类果冻状的物质。由于小分子水凝胶成胶因子生物相容性好、易于降解、对外界环境改变(pH值、温度等的改变)非常敏感等，小分子水凝胶已经在药物释放、细胞培养、化学传感、无机材料合成模板等方面表现出良好的应用前景。而且基于短肽的小分子水凝胶由于其生物相容性很好，易于合成等优点在近几年的发展中吸引了很多科学家在这一领域从事研究。因此我们相信把疏水性的抗癌药物引进小分子水凝胶体系不仅能提高抗癌药物的溶解性，同时形成的纳米自组装体系通过EPR效应，还可以被动靶向/主动靶向到肿瘤组织，增加药物的局部浓度，减少进入正常组织的机会，从而减少副作用(Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，3072-3075；J.AM.CHEM.SOC.2009，131，13576-13577)。紫杉醇是一种广谱抗癌药物，临床应用时为了防止过敏反应，经常与地塞米松联合使用。因此我们认为把紫杉醇与地塞米松同时引入到一个小分子水凝胶体系中，不仅能降低紫杉醇的毒副作用，而且通过它们的协同作用， 可以更好的发挥药效。 

发明内容

因此本发明的最终目的是发明一类基于地塞米松与紫杉醇的双组分药物小分子水凝胶这一新型药物传输体系及其制备方法。 

通过下面的方法可以达到这一目的：在该方法中，首先通过化学合成的方法合成丁二酸酐修饰的紫杉醇(见专利，附图1)、丁二酸酐衍生化地塞米松(附图2)以及含二硫键的化合物5，然后用固相合成以及溶液相合成的方法合成成胶前体分子Dex-FFFK(taxol-SA)EssEE，Dex-K(taxol-SA)EssEE，随后用DTT或者GSH还原成胶的方法促使成胶前体分子形成小分子水凝胶。在成功得到成胶前体分子的基础上我们又测试了成胶前体以及小分子水凝胶体外抗肿瘤活性，结果显示修饰后的紫杉醇与紫杉醇在药效上几乎相当。 

本发明的有益效果是：首先本发明合成简单，合成步骤和提纯方法简单；用到的原料为20种基本的氨基酸，生物相容性很好；所用的成胶方法为谷胱甘肽或二硫苏糖醇还原，生物相容性也很好；紫杉醇在该分子中的含量约为32.6％，所形成三维网状的纳米结构不仅能有效的把紫杉醇被动靶向到肿瘤组织，而且本体系为两种药物共同形成的水凝胶，能提高化疗效果并且降低毒副作用；本体系中所用的药物与多肽的连接方式均为酯键连接，这样在体内能缓慢水解，释放出紫杉醇和地塞米松药物，从而达到更好的治疗效果。我们同时研究了两种药物在体外的释放速率，研究表明在24小时内，紫杉醇每小时大约释放0.15％。这一结果说明我们的水凝胶能作为紫杉醇的缓释体系。本发明的目的在于发展一类双药物的缓释体系，在肿瘤手术切除后所形成的空腔中放置小分子水凝胶，防止肿瘤的复发和转移，挽救患者生命。 

附图说明：

附图1：丁二酸酐衍生化的紫杉醇结构式及合成步骤(化合物3) 

附图2：丁二酸酐衍生化的地塞米松(化合物4)结构及合成步骤 

附图3：成胶前体分子1与2的结构式以及合成步骤 

附图4：二硫键化合物Fmoc-CS(化合物5)的合成步骤