[发明专利]聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间体的方法，属药物中间体合成技术领域。

背景技术

阿奇霉素（Azithromycin）CAS：83905-01-5化学名称：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，为第二代大环内酯类抗菌药，通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强、组织渗透性强、效显著、安全性及耐受性好，人体药物动力学表明阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。

阿奇霉素合成过程中的一个关键中间体为9-脱氧-α-氮杂-9a-类红霉素A，该中间体是由红霉素A6,9亚胺醚和红霉素A9，11亚胺醚经还原加氢制得。目前使用的还原方法主要有两种，方法（1）催化加氢，方法（2）硼氢化钾化学还原。方法（1）需要高温、高压且使用贵金属催化剂，设备投资大，生产成本高且易破坏分子结构；方法（2）反应条件较温和，但是还原产物主要为目标产物的硼酸酯，需要在酸性条件下水解后得到目标产物，水解过程中目标产物发生降解；且水解操作前后需要将硼酸酯在水相和有机相间萃取转移，导致药物损失。

本发明参考国内外聚合物支载硼氢阴离子交换树脂的研究成果，创造性地将该方法用于红霉素A亚胺醚的还原。通过离子交换先将硼氢阴离子接枝在聚合物上，使得还原剂只提供活泼氢与亚胺醚反应而不与还原物结合生成硼酸酯，在合适的操作条件下一步还原即得到目标产物避免了水解引发的酸性降解和萃取引起的药物损失。本方法简化了还原反应的操作步骤，缩短了产品加工时间，离子交换树脂可循环利用，可上柱反应易于工业化。

发明内容

本发明的目的是避免红霉素A亚胺醚在化学还原反应过程中生成硼酸酯，简化主反应操作步骤、减少药物损失、提高收率。

本发明的目的可通过如下技术措施来实现：

本发明提供了一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成红霉素中间体的方法：

（1） 聚合物还原剂的制备：取强碱性阴离子交换树脂加入6mol/L氢氧化钠溶液中浸泡24小时；滤出树脂，用去离子水冲洗至PH=8；加入1mol/L硼氢化钾溶液中搅拌下交换10小时，滤出树脂并用去离子水冲洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷冲洗树脂，冲洗完成得聚合物硼氢硼氢阴离子还原剂备用。

（2） 红霉素A亚胺醚还原：将红霉素A亚胺醚二氯甲烷溶液降温至0-10℃，搅拌下投入处理后的离子交换树脂，保温反应12小时；滤出树脂，（或将离子交互树脂装柱，将低温二氯甲烷溶液泵入反应柱，打循环12小时）并用二氯甲烷冲洗，冲洗液与滤液合并，得到目标产物二氯甲烷溶液可直接进行下一步合成。（下一步反应需要在无水卤代烷溶液中进行）

（3） 离子交换树脂的再生：滤出的离子交换树脂先用乙醇冲洗，然后用去离子水冲洗后重新投入6mol/L氢氧化溶液浸泡24小时即可用于支载硼氢阴离子。

本发明中的离子交换树脂优选为强碱性季铵型阴离子交换树脂如711^#、717^#（中国牌号）。

本发明中氢氧化钠溶液浓度优选为3-8mol/L。

本发明中离子交换树脂用氢氧化钠处理时间优选为12-36小时。

本发明中硼氢化钾溶液的浓度优选为0.3-2 mol/L。

本发明中离子交换树脂用硼氢化钾溶液离子交换的时间优选为8-15小时

本发明中红霉素A亚胺醚的溶液溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮

本发明中红霉素A亚胺醚溶液浓度优选为0.1-0.5mol/L。

本发明中交换树脂的用量优选为与红霉素A亚胺醚重量比1.2-2.5（以树脂干重计）

本发明中还原时温度控制优选为0-20℃。

本发明中还原操作时间优选为5-18小时。